JANUMET : ses indications
Chez les patients diabétiques de type 2, Janumet est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :
• chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine.
• en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
• en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des récepteursPPARγ ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
• en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
JANUMET : pathologies pour lesquelles il peut-être prescrit
•Diabète de type 2 
Classe thérapeutique Métabolisme et nutrition
Principes actifs Sitagliptine,Metformine
Excipients Noyau :Cellulose microcristalline (E460),Povidone (E1201),Sodium laurylsulfate (E487),Fumarate de stéaryle sodique,Pelliculage :Polyvinylique alcool,Macrogol,Talc (E553b),Titane dioxyde (E171),Fer oxyde (E172),Fer oxyde (E172)
Statut Médicament soumis à prescription médicale
Tx de remboursement SS 65 %
Laboratoire Msd-Sp Ltd
JANUMET : sa posologie
Posologie
La posologie du traitement antihyperglycémiant par Janumet doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle de Janumet doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.
Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par Janumet doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales tolérées
La posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteursPPARγ aux doses maximales tolérées
La posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale tolérée La posologie de Janumet doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque Janumet est utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Pour permettre les différentes posologies de metformine, Janumet est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Insuffisance hépatique
Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
Sujets âgés
La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, Janumet doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). On dispose de données limitées de tolérance pour la sitagliptine chez les patients âgés de plus de 75 ans. La prudence est donc requise.
Population pédiatrique
Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, Janumet n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Janumet doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.
JANUMET : son aspect et forme
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rouge portant l'inscription « 577 » sur une face.
JANUMET : comment ça marche
Groupe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, Associations d'agents hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD07
Janumet associe deux agents antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : le phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.
Sitagliptine
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe d'agents qui agissent comme en augmentant les taux des incrétines. En inhibant l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones incrétines actives connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP 1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. De plus, le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la libération d'insuline n'est pas stimulée et la sécrétion de glucagon n'est pas supprimée. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4 et elle n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possède une structure chimique et une action pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfamides hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARy), des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase et des analogues de l'amyline.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP, mais pas la metformine.
En résumé de ce qui suit, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la glycémie.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des réductions significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3. L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids initial au cours du traitement par la sitagliptine. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA β (Homeostasis Model Assessment β), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Etudes de la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de poids par rapport à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude, l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie. La réduction du poids avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Etude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine, a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine (+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPARy Une étude de 54 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association rosiglitazone et metformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association rosiglitazone et metformine a entraîné une amélioration significative des paramètres glycémiques à la semaine 18 (temps de l'analyse principale), avec un maintien de ces améliorations jusqu'à la fin de l'étude. La modification du poids par rapport au poids initial était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et ceux recevant le placebo (1,9 kg versus 1,3 kg).
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. Les données concernant 73 % des patients ayant pris également de la metformine figurent dans le tableau 3. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poids corporel par rapport au poids initial.
Tableau 3 : Taux d'HbA1c dans les études versus placebo de l'association de la sitagliptine et de la metformine*
Etude
Taux d'HbA1c
initiaux moyens (%)
Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%)
Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%)
(IC 95 %)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par la metformine" (N = 453)
8,0
-0,7†
-0,7† ‡
(-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association glimépiride/metformine "
(N = 115)
8,3
-0,6†
-0,9† ‡
(-1,1 ; -0,7)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association
rosiglitazone/metformine
(N = 170)
Semaine 18
8,8
-1,0†
-0,7† ‡
(-0,9 ; -0,5)
Semaine 54
8,8
-1,0†
-0,8† ‡
(-1,0 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par insuline + metformine"
(N = 223)
8,7
-0,7§
-0,5§,‡
(-0,7 ; -0,4)
Traitement initial (2 fois par jour)" : 50 mg de sitagliptine + 500 mg de metformine
(N = 183)
8,8
-1,4†
-1,6† ‡
(-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2 fois par jour)" : 50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de metformine (N = 178)

8,8
-1,9†
-2,1† ‡
(-2,3 ; -1,8)
* Population Tous Patients Traités (analyse en Intention de Traiter)
† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale
‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé
" Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24
§ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé (prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie, une étude de 52 semaines comparant l'efficacité et la tolérance de l'ajout de 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide (à la semaine 52, variation moyenne de - 0,7 % pour des taux initiaux d'HBA1c de 7,5 % environ dans les 2 groupes). La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 % des patients nécessitant une dose de glipizide ≤ 5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant, l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution moyenne significative du poids par rapport au poids initial (-1,5 kg) contre un gain de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1 kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence d'hypoglycémie dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le groupe glipizide (32,0 %).
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,
- dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et l'utilisation périphérique du glucose,
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline (40,1 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0034).
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine, 7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour I 000 années-patients, (p = 0,017).
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1 000 années-patients (p= 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18, 9 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,021)
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 18 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,01).
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Janumet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules
Janumet n'a pas d'effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
Les patients doivent de plus être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque Janumet est administré en association avec des sulfamides hypoglycémiants ou de l'insuline.
JANUMET : ses contre-indications
Janumet est contre-indiqué chez les patients avec :
- hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables) ;
- acidocétose diabétique, précoma diabétique ;
- insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
- affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :
- déshydratation,
- infection grave,
- choc,
- administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;
- maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :
- insuffisance cardiaque ou respiratoire,
- infarctus du myocarde récent,
- choc ;
- insuffisance hépatique ;
- intoxication éthylique aiguë, alcoolisme ;
- allaitement.
JANUMET : ses précautions d'emploi
Générales
Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite
Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Janumet sera arrêté ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
Acidose lactique
L'acidose lactique est une complication métabolique très rare mais grave (mortalité élevée en l'absence d'un traitement rapide) qui peut survenir en cas d'accumulation de la metformine. Les cas d'acidose lactique rapportés chez les patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence d'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels que diabète mal équilibré, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toute affection associée à une hypoxie.
Diagnostic
L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, le traitement doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé d'urgence (voir rubrique Surdosage).
Fonction rénale
La metformine et la sitagliptine sont éliminées essentiellement par voie urinaire. Le risque d'acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré d'altération de la fonction rénale, la créatininémie doit donc être contrôlée régulièrement :
- au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale
- au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure de la normale, et chez les patients âgés.
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
Hypoglycémie
Il existe un risque d'hypoglycémie en cas de co-administration de Janumet avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc s'avérer nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Janumet, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète (voir rubrique Effets indésirables).
Interventions chirurgicales
Janumet contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement ne sera habituellement repris que 48 heures au moins après l'intervention, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, qui a été associée à une acidose lactique chez des patients traités par la metformine. Janumet doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et n'être réintroduit qu'après un délai de 48 heures, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par Janumet, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, Janumet doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
JANUMET : Ses interactions
Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine après co-administration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour -metformine, 1 000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.
Les interactions pharmacocinétiques de Janumet avec d'autres médicaments n'ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives de Janumet, la sitagliptine et la metformine.
Le risque d'acidose lactique est majoré en cas d'intoxication éthylique aiguë (notamment en cas de jeûne, de dénutrition ou d'insuffisance hépatique) en raison de la présence de metformine, une des substances actives de Janumet (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Les agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine), peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 % et la Cmax de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle glycémique, d'adapter la dose dans l'intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante d'agents cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés lors des examens radiologiques peut provoquer une insuffisance rénale entraînant une accumulation de metformine et un risque d'acidose lactique. Janumet doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et n'être réintroduit qu'après un délai de 48 heures, et seulement après s'être assuré que la fonction rénale est normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt.
Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine
En association avec d'autres médicaments, les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions cliniquement significatives est faible.
Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %. Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la glycoprotéine P.
Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques.
Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat pour la glycoprotéine P et le système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in vivo.
Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments
Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT). La sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine et peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.
Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant
10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé. Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
JANUMET : Ses incompatibilités
Sans objet.
En cas de surdosage
Il n'existe pas de données concernant un surdosage par Janumet.
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de sitagliptine ont été généralement bien tolérées. Des allongements minimes du QTc, qui n'ont pas été considérés comme cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets indésirables dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses jusqu'à 400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique) peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée en fonction de la clinique. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
Grossesse - Allaitement
Iln'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir également rubrique Données de sécurité précliniques.)
Janumet ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement par Janumet et d'effectuer le relais par l'insuline le plus tôt possible.
Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec les substances actives de Janumet associées. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Janumet ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).
JANUMET : ses effets indésirables
Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec Janumet comprimés, mais la bioéquivalence de Janumet avec la sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Sitagliptine et metformine
Les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients recevant la sitagliptine en association avec la metformine que chez ceux sous placebo, dans les études en double aveugle, sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classes d'organe et fréquences absolues (Tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; et très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques versus placebo
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables par traitement
sitagliptine +metformine 1
sitagliptine + metformine et sulfamide hypoglycémiant 2
sitagliptine + metformine et agoniste des récepteursPPARγ (rosiglitazone) 3
sitagliptine + metformine et insuline4
Temps de l'analyse
Semaine 24
Semaine 24
Semaine 18
Semaine 24
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie*
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Affections du système nerveux
céphalées
Fréquent
Peu fréquent
somnolence
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
diarrhée
Peu fréquent
Fréquent
nausées
Fréquent
constipation
Fréquent
douleur
abdominale haute
Peu fréquent
vomissements
Fréquent
bouche sèche
Peu fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
oedème périphérique
Fréquent
Investigations
baisse de la
Peu fréquent
glycémie
* Dans les essais cliniques réalisés soit avec la sitagliptine en monothérapie, soit avec la sitagliptine en association à la metformine ou à la metformine et agoniste des récepteurs PPARy, l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle des patients sous placebo.
 Observé dans l'analyse à 54 semaines
1 Dans cette étude de 24 semaines, versus placebo, menée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine et chez les patients recevant le placebo en ajout au traitement en cours par la metformine a été respectivement de 9,3 % et 10,1 %.
Dans une étude supplémentaire d'un an réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine et chez les patients recevant un sulfamide hypoglycémiant en ajout au traitement en cours par la metformine a été respectivement de 14,5 % et 30,3 %.
Dans les études regroupées d'une durée allant jusqu'à un an, comparant la sitagliptine en ajout au traitement en cours par la metformine à un sulfamide hypoglycémiant en ajout au traitement en cours par la metformine, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par 100 mg de sitagliptine que chez les patients traités par le sulfamide hypoglycémiant sont les suivants : anorexie (Troubles du métabolisme et de la nutrition ; peu fréquent) et réduction du poids (Investigations ; peu fréquent).
2 Dans cette étude de 24 semaines versusplacebo réalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en ajout au traitement en cours par l'association de glimépiride et de metformine, l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été de 18,1 % chez les patients recevant la sitagliptine en plus de l'association glimépiride/metformine et de 7,1 % chez les patients recevant le placebo en plus de l'association glimépiride/metformine.
3 Dans cette étude réalisée pendant 54 semaines avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en association à la rosiglitazone et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament, a été respectivement de 15,3 % et 10,9 % chez les patients traités par la sitagliptine en association et chez ceux traités par placebo en association. Une analyse à 54 semaines réalisée chez les patients traités par la sitagliptine plus association par rapport à ceux traités uniquement par l'association a montré que d'autres effets indésirables (fréquents) et imputables au traitement ont été rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) : céphalées, toux, vomissements, hypoglycémie, infection fongique cutanée et infection des voies respiratoires supérieures.
4 Dans cette étude de 24 semaines versus placeboréalisée avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, en addition à l'insuline et à la metformine, l'incidence des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 16,2 % et 9,0 % chez les patients traités par sitagliptine en association à insuline/metformine et chez ceux traités par placebo en association à insuline/metformine.
Dans une étude de 24 semaines réalisée avec l'association sitagliptine/metformine, en traitement initial, administrée 2 fois par jour (sitagliptine/metformine 50 mg/500 mg ou 50 mg/1 000 mg), l'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament a été respectivement de 14,0 % et 9,7 % chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine et chez les patients sous placebo. L'incidence globale des effets indésirables considérés comme imputables au médicament chez les patients traités par l'association sitagliptine/metformine a été comparable à celle des patients traités par metformine seule (14,0 % dans chaque groupe) et supérieure à celle des patients traités par sitagliptine seule (6,7 %), les différences par rapport à la sitagliptine seule étant principalement dues aux effets indésirables gastro-intestinaux.
Autres informations sur chacune des substances actives de l'association fixe
Sitagliptine
En outre, dans des études en monothérapie d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour, versus placebo, les effets indésirables considérés comme imputables au médicament et rapportés avec une plus grande fréquence (> 0,2 % et différence > 1 patient) chez les patients traités par la sitagliptine que chez les patients sous placebo sont les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les étourdissements.
En plus des effets indésirables imputables au médicament décrits ci-dessus, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients, et plus fréquemment chez ceux traités par sitagliptine. Ils comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. D'autres événements indésirables sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence supérieure chez les patients traités par sitagliptine de plus de 0,5 % par rapport au groupe contrôle). Ils comprenaient arthrose et douleurs des extrémités.
Dans l'ensemble des études cliniques, une légère augmentation du nombre de globules blancs (différence d'environ 200 globules blancs/microlitre versus placebo ; valeur moyenne de départ d'environ 6 600 globules blancs/microlitre) a été observée, en raison d'une augmentation du nombre de neutrophiles. Cette observation a été constatée dans la plupart des études mais pas dans toutes. Cette modification des paramètres biologiques n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) n'a été observée avec le traitement par sitagliptine.
Données de pharmacovigilance
Au cours de l'utilisation post-AMM de Janumet ou de la sitagliptine, une des substances actives de Janumet, des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés (fréquence indéterminée). Ces effets ont été rapportés lors de l'utilisation de Janumet ou de la sitagliptine en monothérapie et/ou en association avec d'autres hypoglycémiants : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-oedème, rash, urticaire, vascularite cutanée et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique et nécrosante fatale ou non (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; altération de la fonction rénale y compris insuffisance rénale aiguë (nécessitant parfois le recours à la dialyse) ; vomissements.
Metformine
Données des études cliniques et données de pharmacovigilance
Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe d'organe et fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.
Tableau 2. Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des études cliniques et de la pharmacovigilance
Effets indésirables
Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
acidose lactique
Très rare
carence en vitamine B12a
Très rare
Affections du système nerveux
goût métallique
Fréquent
Affections gastro-intestinales
symptômes gastro-intestinauxb
Très fréquent
Affections hépatobiliaires
troubles de la fonction hépatique, hépatite

Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
urticaire, érythème, prurit
Très rare
a Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut, dans de très rares cas, entraîner un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (anémie mégaloblastique par exemple).
b Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.