Voie intraveineuse stricte.

En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée à fréquence hebdomadaire.

En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose injectée doit être diluée dans un soluté physiologique (125 ml par exemple) et perfusée sur une courte période (6 à 10 minutes). L'administration devra être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté physiologique.

Insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

- La tolérance et l'efficacité de Navelbine n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

En cas de contact accidentel avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant de l'oeil.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Navelbine est une solution limpide incolore à légèrement jaune.

L01CA04: VINCA-ALCALOIDES ET ANALOGUES

(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes.

La cible moléculaire de l'activité de Navelbine est l'équilibre dynamique tubuline/microtubule. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

Navelbine bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Sans objet.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes,

· taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm³ ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines),

· femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement),

· grossesse et allaitement,

· en association avec le vaccin anti-amarile (fièvre jaune).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'itraconazole.

Mises en garde

Navelbine doit être administrée par voie intraveineuse stricte.

Précautions d'emploi

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophile et plaquettes).

La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7^ème et le 14^ème jours suivant l'administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³ et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à 75000/mm³, l'administration doit être retardée jusqu'à normalisation de ces paramètres.

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens.

Dans une étude de phase I, la pharmacocinétique de Navelbine n'a pas été modifiée chez 6patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée recevant une dose maximale de 25mg/m2 et chez 8 patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère recevant une dose maximale de 20 mg/m2. Néanmoins par mesure de précaution, en cas d'insuffisance hépatique sévère, réduire la posologie et surveiller étroitement les paramètres hématologiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de la dose de Navelbine ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique Effets indésirables).

Eviter toute contamination accidentelle de l'oeil: risque d'irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Navelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

Femmes en âge de procréer:

Il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de vinorelbine (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin anti-amarile (la fièvre jaune): risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

Association déconseillée

+ Itraconazole

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

Association à prendre en compte

+ Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.

Navelbine ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.: une solution injectable de chlorure de sodium 0,9 %, une solution injectable de glucose 5%.

La conséquence majeure d'un surdosage est l'apparition d'une granulopénie sévère avec son risque de surinfection pouvant mettre en cause le pronostic vital.

Conduite à tenir en cas de surdosage chez l'homme:

Les mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance ou d'antibiotiques doivent être instaurées à la libre appréciation du médecin, il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en Navelbine.

Ce médicament est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

Les femmes en âge de procréer sous Navelbine doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceinte.

Système hématopoïétique

· neutropénie: c'est la toxicité limitante (grade 3 : 24,3% et grade 4 : 27,8% en monothérapie), elle est réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement et est non cumulative. Le nadir survient généralement entre le 7ème et le 14ème jour après l'administration de Navelbine.

· anémie: (grade 3-4: 7,4% en monothérapie) et thrombopénie (grade 3-4: 2,5% en monothérapie) ont été observées mais ont été rarement sévères.

Système nerveux

· périphérique: les troubles neurologiques (grade 3-4: 2,7%) sont généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux. Les paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs sont peu fréquentes. Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membres inférieurs ont été rapportés. Ces effets sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

· végétatif: des troubles neuromoteurs ont été observés. La manifestation principale est la parésie intestinale entraînant une constipation (grade 3-4: 2,7% en monothérapie et grade 3-4: 4,1% lorsque Navelbine est administrée en association) évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique.

L'incidence de ces effets peut être augmentée lorsque Navelbine est associée à d'autres chimiothérapies.

Système gastrointestinal

· Nausées, vomissements: l'incidence de ces effets est relativement faible mais elle peut être augmentée lorsque Navelbine est associée à d'autres produits de chimiothérapie (grade 3-4: 2,2% en monothérapie).

· Des stomatites et des diarrhées généralement légères et modérées peuvent survenir.

· Une constipation évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique.

· De rares cas de pancréatites ont été rapportés.

Un traitement prophylactique tels que les setrons par voie orale ou le metoclopramide peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.

Appareil respiratoire

· comme les autres vinca-alcaloïdes, Navelbine est susceptible d'entraîner des états dyspnéiques et un bronchospasme. Ces réactions débutent dans les minutes qui suivent l'injection, mais elles peuvent survenir plusieurs heures après.

· de rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportées, en particulier chez des patients traités avec Navelbine en association avec la mitomycine C.

Appareil cardiovasculaire

Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés.

Peau

· alopécie généralement d'intensité légère chez 21% des patients (grade > 2: 4,1% en monothérapie) pouvant apparaître progressivement lors d'un traitement prolongé.

· dans de rares cas, des réactions cutanées généralisées.

Foie

Des élévations transitoires des paramètres hépatiques sans symptôme clinique ont été rapportées.

Réactions locales

Comme les autres vinca-alcaloïdes, Navelbine possède un pouvoir vésicant modéré. Les réactions observées au point d'injection peuvent être des érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine, des phlébites localisées. Dans de rares cas, des nécroses locales ont été observées. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans le veine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres effets indésirables

Ont été observées:

· fatigue, fièvre,

· arthralgies incluant les douleurs de la mâchoire,

· myalgies et douleurs de localisation variée (douleurs de la poitrine, douleurs au site tumoral),

· hyponatrémies sévères rares.