NORVIR : ses indications
Le ritonavir est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
NORVIR : pathologies pour lesquelles il peut-être prescrit
•Infecté par le VIH
Classe thérapeutique Infectiologie - Parasitologie
Principes actifs Ritonavir
Excipients Alcool,Eau purifiée,Huile de ricin polyoxyl,Propylèneglycol (E1520),Citrique acide (E330),Sodium saccharinate (E954),Menthe,Arôme crème caramel,Jaune orangé S (E110)
Staut Médicament soumis à prescription médicale
Tx de remboursement SS 100 %
Laboratoire Abbott Laboratories Ltd
NORVIR : sa posologie
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Norvir solution buvable est administré par voie orale et doit être pris, de préférence, au cours d'un repas.
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'autre inhibiteur de la protéase doit être consulté.
L'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.
Chez l'adulte :
Amprenavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour
Fosamprenavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour
Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200mg
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients
pré-traités avec des antirétroviraux (ARV)
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients
naïfs d'ARV
Chez l'enfant : Le ritonavir est recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de la protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir. Norvir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Insuffisance rénale : Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de protéase co-administré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique : Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Contre-indications). En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d'être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l'IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l'utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l'inhibiteur de la protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l'IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Chez l'adulte : La dose recommandée de Norvir en solution est de 600 mg (7,5 ml) deux fois par jour, par voie orale.
Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3,75 ml) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1,25 ml) deux fois par jour jusqu'à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Chez l'enfant (âgé de 2 ans et plus) : La posologie recommandée pour Norvir solution buvable est de 350 mg/m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m2 puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m2 deux fois par jour. Si possible, la dose doit être administrée à l'aide d'une seringue doseuse calibrée.
Recommandations posologiques chez l'enfant
Surface corporelle* (m2)
Dose 2 fois par jour
250 mg/m2
Dose 2 fois par jour
300 mg/m2
Dose 2 fois par jour
350 mg/m2
0,25
0,8 ml (62,5 mg)
0,9 ml (75 mg)
1,1ml (87,5 mg)
0,50
1,6 ml (125 mg)
1,9 ml (150 mg)
2,2 ml (175 mg)
1,00
3,1 ml (250 mg)
3,8 ml (300 mg)
4,4 ml (350 mg)
1,25
3,9 ml (312,5 mg)
4,7 ml (375 mg)
5,5 ml (437,5 mg)
1,50
4,7 ml (375 mg)
5,6 ml (450 mg)
6,6 ml (525 mg)
*La surface corporelle (SC) peut être calculée en utilisant l'équation suivante :
SC (m2) = √[taille (cm) x poids (kg) / 3600
Les doses pour les surfaces corporelles intermédiaires qui ne sont pas incluses dans le tableau ci-dessus peuvent être calculées en utilisant les équations suivantes :
Pour calculer le volume à administrer (en ml) la surface corporelle doit être multipliée par un facteur de : 3,1 pour une dose de 250 mg/m2 ; 3,8 pour une dose de 300 mg/m2 ; et 4,4 pour une dose de 350 mg/m2.
Insuffisance rénale : Il n'existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c'est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n'est pas attendu d'observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu'il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique : Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique montrent qu'aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).
Personnes âgées : Les données pharmacocinétiques ont montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Le goût amer de Norvir peut être atténué en le mélangeant à du lait chocolaté.
NORVIR : son aspect et forme
La solution est orange, quasiment limpide.
NORVIR : comment ça marche
Classe pharmacothérapeutique : antiviral, inhibiteur de protéase, code ATC : J05A E03.
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
La potentialisation de la pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l'inhibiteur de protéase co-administré et à l'impact de l'inhibiteur de protéase co-administré sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de protéase co-administré. Pour plus d'informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase co-administrés, se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et au résumé des caractéristiques du produit des IPs co-administrés.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.
Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été prouvée au cours d'une étude avec des critères d'évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur de la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de12 heures au 3ème jour. La différence maximale des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 [7,6] pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3ème jour, l'exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l'état d'équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque de 2ème ou 3ème degré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Résistance
Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques
La diminution de l'activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L'accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir. En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le résumé des caractéristiques du produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents anti-rétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
Chez l'adulte
Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl a montré une réduction de la mortalité et des évènements indicateurs du SIDA. La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir contre -0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200 - 500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement anti-rétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de -0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir contre -0,66 log10 pour le groupe traité par association ritonavir + zidovudine et -0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.
La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l'aide de la charge virale du fait de la possibilité d'émergence de résistance (voir rubrique Indications thérapeutiques).
Chez l'enfant
Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p=0,03) dans les taux détectables d'ARN en faveur d'une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72% et 36% des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN HIV-1 de ≤ 400 copies /ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l'âge des patients.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50% et 57% des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m , ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN HIV-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.
Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La somnolence et les vertiges étant des effets indésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
Norvir solution buvable contient de l'alcool (43%).
NORVIR : ses contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (IPs), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de protéase co-administré pour des informations sur les contre-indications.
Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu'il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses comme potentialisateur pharmacocinétique.
Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est uninhibiteur puissant des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et sauf mention contraire, la contre-indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
L'effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole)
Classe pharmacologique
Médicaments dans la classe
Motif
Augmentation des concentrations du médicament co-administré
Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques
Alfuzosine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Analgésiques
Péthidine, piroxicam, propoxyphène
Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine, piroxicam et propoxyphène et par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Antiarythmiques
Amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine
Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et par conséquent, augmentation du risque d'arythmies ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Antibiotique
Acide fusidique
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide fusidique et du ritonavir.
Antifongique
Voriconazole
L'utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole et d'une possible perte d'efficacité du médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Antihistaminiques
Astémizole, terfénadine
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole et de la terfénadine et par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dues à ces produits.
Antimycobactérien
Rifabutine
L'utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques (600 mg deux fois par jour) et de rifabutine entraîne une augmentation des concentrations sériques de rifabutine et du risque d'effets indésirables, notamment d'uvéite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les recommandations d'utilisation du ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique avec la rifabutine figurent à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Antipsychotiques/ Neuroleptiques
Clozapine, pimozide
Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et par conséquent, augmentation du risque d'anomalies hématologiques graves ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.
Dérivés de l'ergot de seigle
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine
Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle entraînant un ergotisme aigu, notamment vasospasme et accident ischémique.
Stimulants de la motilité digestive
Cisapride
Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dues à ce produit.
Inhibiteurs de la HMG-Co-A réductase
Lovastatine, simvastatine
Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine, majorant le risque de myopathies, notamment de rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Inhibiteur de la PDE5
Sildénafil
Contre-indiqué quand il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et par conséquent, augmentation du risque d'effets indésirables liés au sildénafil (notamment hypotension et syncope). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour l'administration concomitante de sildénafil chez les patients présentant des troubles de l'érection.
Sédatifs/Hypnotiques
Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir
Préparation à base de plantes
Millepertuis
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
NORVIR : ses précautions d'emploi
Le ritonavir ne guérit pas de l'infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne préviennent pas le risque de transmission du VIH par le sang ou par contact sexuel. Ils doivent continuer à prendre les précautions nécessaires.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l'IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP concerné.
Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur de la pharmacocinétique
Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption : une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité du ritonavir ou d'autres médicaments associés (du fait de la diminution de l'observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l'utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.
Hémophilie : des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
Diabète sucré et hyperglycémie : des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré préexistant ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était importante et dans certains cas associée à une acidocétose. Beaucoup de patients avaient des pathologies associées rendant difficile l'analyse des cas ; parmi ces pathologies associées, certaines nécessitaient un traitement par des médicaments pouvant provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.
Lipodystrophie : les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés aumédicament, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).
Pancréatite : la pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).
Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Maladie hépatique : le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée. Pour les patients avec une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés.
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique lors d'association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s'aggrave chez de tels patients, il faut envisager d'interrompre ou de suspendre le traitement.
Maladie rénale : la clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients insuffisants rénaux, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de la protéase co-administré. Voir aussi rubrique Posologie et mode d'administration.
Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Ritonavir solution buvable contient de l'huile de ricin polyoxyl qui peut provoquer des nausées et diarrhées. Ritonavir solution buvable contient également le colorant azoïque jaune orangé (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Ritonavir solution buvable contient de l'alcool (43% v/v), jusqu'à 258 mg par dose maximale de 600 mg, soit l'équivalent de 65 ml de bière ou de 27 ml de vin par dose. Chaque dose de 100 mg contient 43 mg d'alcool et chaque dose de 200 mg contient 86 mg d'alcool. Par conséquent, l'administration concomitante de Norvir avec du disulfiram ou avec des médicaments agissant de façon similaire (par exemple le métronidazole) doit être évitée. La teneur en alcool doit également être prise en compte chez la femme enceinte ou qui allaite, chez l'enfant et dans les groupes à haut risque comme les patients insuffisants hépatiques ou épileptiques.
Allongement de l'intervalle PR : le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Norvir doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Interactions avec d'autres médicaments
Ritonavir administré comme agent antirétroviral
Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s'appliquent. Lorsqu'il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d'autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l'IP co-administré et donc, de consulter la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi du Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s'appliquent.
Inhibiteurs de la PDE5 : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil, tadalafil ou vardénafil pour le traitement de troubles de l'érection chez des patients recevant du ritonavir. La co-administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu'une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase : le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de Norvir et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. Lorsque Norvir est administré avec l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Digoxine : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu'une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L'augmentation de la digoxinémie peut s'atténuer au cours du temps (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Lorsqu'un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en oeuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.
Lorsqu'un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d'adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.
Ethinyl estradiol : l'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes : l'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Trazodone : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique
Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l'IP co-administré.
Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d'interactions des IP. Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.
Saquinavir : les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d'effets indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.
Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d'un risque d'hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Tipranavir : la co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l'hépatite B ou C en raison du risque accru d'hépatotoxicité.
Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil de sécurité de l'association.
Fosamprenavir : la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l'association, elle n'est donc pas recommandée.
Atazanavir : la co-administration d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n'est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l'atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l'efavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d'informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Reyataz.
NORVIR : Ses interactions
Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral
Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration de Norvir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l'alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L'effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de la protéase) sur l'activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine – voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante »). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique..
Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de protéase co-administré.
Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l'usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique Contre-indications).
Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple délavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites sur les tableaux d'interactions médicamenteuses ci-dessous.
Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet
Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous.
Interactions médicamenteuses – Ritonavir et inhibiteurs de protéase
Médicament co-administré
Dose du médicament co-administré (mg)
Dose de NORVIR (mg)
Médicament évalué
ASC
Cmin
Amprénavir
600 /12 h
100 /12 h
Amprenavir2
↑ 64%
x 5
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Norvir solution buvable ne doit pas être co-administré avec l'amprénavir solution buvable chez l'enfant en raison du risque de toxicité des excipients contenus dans les deux formulations. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d'Agénérase.
Atazanavir
300 /24 h
100 /24 h
Atazanavir
Atazanavir1
↑ 86%
x 11
x 2
x 3 à 7
Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'atazanavir 300 m
