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Revolade®

2014-11-15 12:02:29 来源: 作者: 【大中小】浏览:706次评论:0条

GlaxoSmithKline AG

OEMéd

Composition

Principe actif: Eltrombopagum (ut Eltrombopagi olaminum).

Excipients:

Comprimé: Magnesii stearas, Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Povidonum, Carboxymethylamylum natricum.

Enrobage: Hypromellosum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80, Color E172, Exipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés de 25 mg et de 50 mg d'eltrombopag olamine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients adultes présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticostéroïdes, immunoglobulines ou splénectomie), avec risque hémorragique accru en raison d'une thrombocytopénie importante.

Posologie/Mode d’emploi

Le schéma posologique de l'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. On choisira le schéma posologique avec la plus faible dose efficace permettant de maintenir le taux plaquettaire stable conformément à l'indication clinique.

L'eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux plaquettaire.

Chez la plupart des patients, l'augmentation du taux de plaquettes n'est objectivable qu'après 1 à 2 semaines (voir «Efficacité clinique»).

Les patients doivent être soumis régulièrement à une évaluation clinique et la poursuite du traitement doit être décidée dans chaque cas individuel par le médecin traitant. La réapparition d'une thrombocytopénie est possible si le traitement n'est pas poursuivi.

Adultes

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour.

Après le début du traitement, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50'000/µl pour réduire le risque d'hémorragie.

La dose est généralement adaptée (augmentée ou diminuée) de 25 mg. Toutefois, certains patients peuvent éventuellement nécessiter une posologie associant différents dosages de comprimé variant selon les jours.

Après chaque adaptation de la posologie de l'eltrombopag, le taux plaquettaire doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines. Avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie, un délai d'attente d'au moins 2 semaines est nécessaire pour évaluer les effets de la dernière adaptation sur le taux plaquettaire du patient.

La dose quotidienne ne doit pas excéder 75 mg.

Il convient de choisir le schéma posologique avec la plus faible dose efficace conformément à l'indication clinique.

Tableau 1: Adaptation de la posologie de l'eltrombopag

Taux plaquettaire

Adaptation de la dose

<50'000/µl au bout d'au moins 2 semaines de traitement

Augmentation de la dose de 25 mg

≥200'000/µl à ≤400'000/µl

Réduction de la dose journalière de 25 mg

>400'000/µl

Arrêt de l'administration d'eltrombopag.
Une fois le taux de plaquettes revenu à <150'000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite.

L'eltrombopag doit être pris au moins quatre heures avant ou après la prise de produits tels qu'antiacides, produits laitiers ou compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). L'eltrombopag peut être pris avec des aliments ne contenant que peu (<50 mg) de calcium ou de préférence aucun calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Arrêt du traitement

Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après quatre semaines de traitement par eltrombopag 75 mg une fois par jour, le taux plaquettaire n'augmente pas assez pour permettre d'éviter des hémorragies cliniquement importantes.

Groupes de patients particuliers

Enfants et adolescents (jusqu'à 18 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de l'eltrombopag n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. Les études cliniques réalisées avec l'eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité de l'eltrombopag entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes. Les rapports d'autres expériences cliniques n'ont pas relevé de différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien qu'une plus grande sensibilité ne puisse être exclue chez certains sujets plus âgés (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients originaires de l'Asie de l'Est

Un traitement initial par l'eltrombopag à une dose réduite de 25 mg une fois par jour peut être envisagé chez les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais ou Coréens) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standards.

Insuffisance rénale

L'eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale. Vu l'absence d'expérience clinique chez ces patients, ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une cirrhose du foie doivent utiliser l'eltrombopag avec précautions, sous une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»). Si l'administration d'eltrombopag est jugée nécessaire chez des patients atteints de PTI en présence d'une cirrhose du foie/d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score Child Pugh >5), ces patients doivent recevoir une dose initiale de 25 mg d'eltrombopag par jour.

Chez les patients présentant une cirrhose du foie, la dose ne doit être augmentée qu'au bout de trois semaines.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif eltrombopag ou à l'un des excipients de la composition.

Mises en garde et précautions

Ce médicament est soumis à des mesures spéciales pour réduire les risques. Il ne peut être utilisé que si les conditions suivantes sont remplies:

Le médecin traitant doit confirmer qu'il a lu et compris l'information professionnelle spécifique sur les risques particuliers («Revolade – Informations d'utilisation»). En outre, il doit assurer et confirmer par une signature correspondante que le patient en question a, lui aussi, lu (ou écouté) l'information spécifique destinée aux patients au sujet des risques particuliers et qu'il l'a comprise.

L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag n'ont pas été établies dans le cadre d'une utilisation dans d'autres situations de thrombopénie, comme la thrombopénie induite par la chimiothérapie et le syndrome myélodysplasique.

La prudence est de rigueur lors de l'administration d'eltrombopag chez des patients atteints d'une maladie hépatique.

Surveillance des fonctions hépatiques

Les valeurs hépato-biliaires de laboratoire peuvent changer sous eltrombopag. Dans des études cliniques sur l'eltrombopag, des augmentations des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte ont été observées.

Ces augmentations étaient pour la plupart légères (grade 1-2), réversibles et ne s'accompagnaient pas de symptômes cliniquement significatifs pouvant indiquer une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées versus placebo, 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo ont présenté une augmentation du taux d'ALAT.

Les taux sériques d'ALAT, ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par l'eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose et mensuellement une fois la dose stable établie. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les valeurs sériques hépatiques doivent être surveillées jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. Le traitement par l'eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (≥3× la limite supérieure de la normale) et que cette augmentation:

se poursuit ou
persiste pendant 4 semaines ou
est associée à une augmentation de la bilirubine directe ou
est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.

Un syndrome de Gilbert-Meulengracht doit être exclu avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Des thromboembolies peuvent survenir chez les patients souffrant d'un PTI. En présence de taux plaquettaires supérieurs à la normale, il existe un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Les taux plaquettaires doivent être étroitement contrôlés. Si le taux plaquettaire excède le taux cible, il faut réduire la dose ou interrompre le traitement.

Des événements thromboemboliques ont été observés en présence de taux plaquettaires faibles ou normaux. Dans les études, 21 événements thromboemboliques/thrombotiques ont été observés chez 17 participants sur 446 (3,8%). Ces événements ont inclus des embolies (y compris embolies pulmonaires) des thromboses veineuses profondes du membre inférieur, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents ischémiques vasculaires cérébraux et une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible).

Dans une étude contrôlée auprès de patients thrombopéniques atteints d'une maladie hépatique chronique (n= 288, population de sécurité) qui s'étaient soumis à une intervention invasive planifiée, les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques ont été observés chez 6 (4%) des 143 patients adultes traités par eltrombopag et présentant une maladie chronique du foie (tous les événements TE ont concerné la circulation portale) et chez 2 (1%) des 145 patients du groupe sous placebo (un événement TE dans la circulation portale, un infarctus du myocarde). Cinq des patients sous eltrombopag ont subi leur événement TE en l'espace de 14 jours après arrêt d'administration d'eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire supérieur à 200'000/µl.

La prudence s'impose lors d'une administration d'eltrombopag chez des patients atteints d'une cirrhose du foie. Le traitement par eltrombopag doit être commencé avec une dose réduite chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La prudence est de rigueur lors de l'administration d'eltrombopag chez des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies (par exemple Facteur V de Leiden, déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides).

Hémorragies après l'arrêt d'administration d'eltrombopag

Après l'arrêt de l'eltrombopag, les taux plaquettaires reviennent aux taux initiaux dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d'hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être surveillé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l'arrêt de l'eltrombopag.

Dépôts de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose médullaire

Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) tels que l'eltrombopag peuvent accroître le risque de développement ou de progression de dépôts médullaires de réticuline.

Avant le début d'un traitement par eltrombopag, le sang doit être examiné (frottis) à la recherche d'éventuelles anomalies morphologiques. Sous eltrombopag à la dose d'entretien, un hémogramme complet doit être fait à intervalles mensuels. Si les analyses du sang révèlent l'apparition ou l'aggravation d'anomalies morphologiques (par exemple précurseurs d'érythrocytes, érythrocytes en forme de larmes, leucocytes immatures) ou si elles révèlent une ou plusieurs cytopénies, le traitement par l'eltrombopag doit être arrêté et une biopsie de moelle osseuse avec coloration de la réticuline et du collagène doit être envisagée.

Maladies malignes et progression de tumeurs

Il existe un risque théorique que les agonistes du récepteur de la TPO puissent favoriser la progression de cancers hématologiques. Dans les études cliniques, aucune différence dans l'incidence de tumeurs malignes n'a pu être démontrée entre les patients sous placebo et les patients sous eltrombopag.

Cataracte

Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec l'eltrombopag chez des rongeurs. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Une surveillance régulière des patients afin de détecter les cataractes est recommandée.

Interactions

Interaction avec la nourriture

L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag avec un petit-déjeuner standard (riche en calories et en graisses) comprenant des produits laitiers a entraîné une diminution de 59% de l'AUC_0-∞plasmatique (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) de l'eltrombopag et une diminution de 65% de la C_max.

Un apport alimentaire à faible teneur en calcium (<50 mg de calcium) incluant des fruits, du jambon maigre, de la viande de bœuf et du jus de fruit non enrichi (sans ajout de calcium, magnésium, fer), du lait de soja non enrichi et des céréales non enrichies, n'a pas entraîné de modification significative de l'exposition plasmatique à l'eltrombopag, indépendamment de la teneur en calories et en graisses.

Cations polyvalents (chélation)

L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi les antiacides, les produits laitiers et les autres produits contenant des cations polyvalents tels que par exemple les compléments minéraux doivent être pris au moins quatre heures avant ou après la dose d'eltrombopag afin d'éviter une diminution significative de l'absorption de l'eltrombopag (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide contenant un cation polyvalent (1'524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1'425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de 70% de l'AUC_0-∞plasmatique de l'eltrombopag et une diminution de 70% de la C_max.

Cytochrome P450, protéines de transport, glucuroconjugaison

L'eltrombopag est un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C8 in vitro.

Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag n'est pas un substrat de la protéine de transport des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur.

L'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, la prudence est de mise lors d'une co-médication avec des substrats de la pGP.

L'eltrombopag est aussi un inhibiteur in vitro de plusieurs enzymes UGT. La prudence est de rigueur lors d'une association avec des médicaments éliminés par glucuroconjugaison.

Statines

Lors d'une administration concomitante d'eltrombopag et de rosuvastatine, l'exposition plasmatique à la rosuvastatine était accrue. On envisagera par conséquent une réduction de la dose de rosuvastatine et une surveillance étroite du patient lors d'une administration concomitante d'eltrombopag. Ceci s'applique éventuellement aussi à d'autres statines. Lors d'une administration concomitante d'eltrombopag et d'une statine, il est recommandé de réduire la dose de la statine de 50%.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les effets de l'eltrombopag chez la femme enceinte sont inconnus. L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes dans les études sur des rates et des lapines gestantes mais il a été associé à une faible incidence de côtes cervicales (une malformation fœtale). À des doses toxiques pour la mère, il a été associé à une réduction du poids corporel du fœtus (voir «Données précliniques»).

L'eltrombopag ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque éventuel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'eltrombopag passe dans le lait maternel chez l'être humain. L'eltrombopag ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite, sauf si le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque éventuel pour le fœtus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de l'eltrombopag sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La pharmacologie et le profil des effets indésirables de ce médicament ne suggèrent pas d'effets défavorables sur ces activités. Lors de l'appréciation de l'aptitude du patient à exercer des tâches exigeant du jugement, des capacités motrices et des capacités cognitives, on tiendra compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables de l'eltrombopag.

Effets indésirables

Sur la base d'une analyse de tous les patients souffrant de PTI qui ont reçu de l'eltrombopag dans 3 études contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, l'incidence totale de tous les effets indésirables chez les patients sous eltrombopag a été de 82% (367/446). Dans cette population d'étude, la durée d'exposition moyenne à l'eltrombopag a été de 304 jours, ou de 377 années-patients.

La plupart des effets indésirables associés à l'eltrombopag étaient légers à modérés. Ils se sont manifestés rapidement et n'ont que rarement limité le traitement.

Les nausées et les diarrhées étaient les effets indésirables les plus fréquents.

Les effets indésirables médicamenteux considérés par les médecins investigateurs comme étant en rapport avec le traitement (n= 446 patients), sont présentés ci-dessous selon les classes d'organes et d'incidence de la classification MedDRA. Les incidences sont définies selon les catégories suivantes:

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1000), très rare (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquent: pharyngite, infections urinaires.

Occasionnel: influenza, rhinopharyngite, herpès bucco-pharyngé, pneumonie, sinusite, angine, infection des voies respiratoires supérieures.

Néoplasies bénignes et malignes (y compris kystes et polypes)

Occasionnel: carcinome recto-sigmoïdien.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Occasionnel: anémie, anisocytose, éosinophilie, anémie hémolytique, leucocytose, myélocytose, thrombopénie, taux accrus d'hémoglobine, taux accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux réduits d'hémoglobine, présence de myélocytes, taux plaquettaire accru, nombre réduit de globules blancs.

Troubles du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: anorexie, hypokaliémie, manque d'appétit, appétit accru, goutte, hypocalcémie, taux sanguins accrus d'acide urique.

Troubles psychiatriques

Fréquent: insomnie.

Occasionnel: trouble du sommeil, états anxieux, dépression, apathie, changement d'humeur, tristesse.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées.

Fréquent: paresthésie.

Occasionnel: vertige, dysgueusie, hypoesthésie, somnolence, migraine, tremblement, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie, migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensorielle, troubles de la parole, neuropathie toxique, céphalées vasculaires.

Troubles oculaires

Fréquent: cataracte, sécheresse oculaire.

Occasionnel: vue trouble, opacification du cristallin, astigmatisme, cataracte corticale, hémorragies conjonctivales, douleur oculaire, larmoiement accru, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, acuité visuelle réduite, anomalies aux tests d'acuité visuelle, blépharite et kératoconjonctivite sèche.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Occasionnel: douleurs dans les oreilles, vertige.

Troubles cardiaques

Occasionnel: tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardio-vasculaires, cyanose, palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.

Troubles vasculaires

Occasionnel: thrombose veineuse profonde, hypertension, embolie, bouffées de chaleur, thrombophlébite superficielle, rougeurs cutanées, hématomes, saignement au site d'injection.

Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

Occasionnel: épistaxis, embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, toux, troubles nasale, formation de vésicules oropharyngées, douleurs oropharyngées, troubles des sinus paranasaux, syndrome d'apnées du sommeil.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausée, diarrhée.

Fréquent: sécheresse buccale, vomissement, constipation, troubles de l'abdomen supérieur.

Occasionnel: troubles abdominaux, ballonnement, dyspepsie, douleurs abdominales, saignements gingivaux, glossodynie, hémorroïdes, saignements dans la bouche, tension des parois abdominales, coloration anormale des selles, flatulences, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse, gêne buccale.

Troubles hépato-biliaires

Fréquent: taux accrus d'alanine aminotransférase (ALAT)* et d'aspartate aminotransférase (ASAT)*, taux sanguins accrus de bilirubine, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale.

Occasionnel: cholestase, lésion hépatique, hépatite, taux sériques accrus d'albumine, taux sanguins accrus de phosphatase alcaline, taux accru de protéines totales, taux sériques réduits d'albumine.

* Les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT peuvent survenir ensemble, bien que ce soit rare.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent: alopécie, éruption cutanée, prurit.

Occasionnel: saignements cutanés, hyperhidrose, prurit généralisé, urticaire, dermatose, pétéchies, sueurs d'angoisse, érythème, mélanose, sueurs nocturnes, troubles de la pigmentation, colorations anormales de la peau, desquamation, gonflement du visage, contusions, coup de soleil.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

Fréquent: douleurs dorsales, douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs musculosquelettiques, myalgie, arthralgie, crampes musculaires, douleurs osseuses.

Occasionnel: faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités, sensation d'alourdissement.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, leucocyturie, néphrite lupique, nycturie, protéinurie, taux sanguins accrus d'urée, taux sériques accrus de créatinine, rapport protéine/créatinine urinaire accru, pH urinaire accru.

Troubles généraux

Fréquent: fatigue, œdème périphérique.

Occasionnel: douleurs thoraciques, bouffées de chaleur, douleurs, asthénie, sensation d'agitation intérieure, troubles indéterminés, inflammations de plaies, symptômes pseudo-grippaux, malaise, inflammation de muqueuses, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque, fièvre, sensation de corps étranger, prise de poids.

Post-Marketing

Les effets indésirables suivants de l'eltrombopag ont été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché. Il s'git de rapports spontanés, d'effets indésirables des registres, d'ISS (investigator sponsored studies), des études cliniques concernant la pharmacologie et des études exploratoires dans des indications non approuvées.

Troubles du système vasculaire

Rare: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.

Surdosage

Dans le cadre des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant pris 5'000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont englobé de légères éruptions cutanées, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des taux de transaminases. Les valeurs hépatiques déterminées entre le 2^e et le 18^e jour suivant la prise ont atteint des pics de 1,6 fois (ASAT), de 3,9 fois (ALAT) et de 2,4 fois (bilirubine totale) la limite supérieure de la normale. Dix-huit jours après la prise, le taux plaquettaire était de 672'000/µl; le taux plaquettaire maximal a été de 929'000/µl. Tous les effets indésirables ont régressé sans séquelles après le traitement.

Dans le cas d'un surdosage, le taux plaquettaire peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. On envisagera donc chez les patients ayant pris une surdose l'administration orale d'une préparation contenant un cation métallique – par exemple calcium, aluminium ou magnésium – pour chélater l'eltrombopag et en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire doit être surveillé de près. Le traitement par eltrombopag doit ensuite être repris conformément aux recommandations concernant la posologie et le mode d'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'eltrombopag n'étant excrété qu'en faibles quantités par voie rénale et étant en majeure partie lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'est sans doute pas une méthode efficace pour accélérer l'élimination de l'eltrombopag.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BX05

Mécanisme d'action

L'eltrombopag olamine est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R) qui s'administre par voie orale. Il a un faible poids moléculaire de 564,65. L'eltrombopag est pratiquement insoluble dans une solution tampon aqueuse dont le pH est compris entre 1 et 7,4. Il n'est que difficilement soluble dans l'eau.

La thrombopoïétine (TPO) est la plus importante des cytokines impliquées dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire. Elle est le ligand endogène du TPO-R.

L'eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires – mais non identiques – à celles déclenchées par la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse.

Pharmacodynamie

L'eltrombopag se distingue de la TPO par ses effets sur l'agrégation plaquettaire. Contrairement à la TPO, l'eltrombopag ne provoque pas chez l'homme une agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et n'induit pas une expression de sélectine P. L'eltrombopag n'est pas un antagoniste de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ou par le collagène.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag ont été démontrées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle versus placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325). Les participants étaient des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI chronique.

Études en double aveugle avec contrôle versus placebo

Dans l'étude TRA102537 (RAISE), 197 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n= 135) ou un placebo (n= 62) pendant une période allant jusqu'à 6 mois.

L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo pour le critère primaire, défini comme l'obtention d'un taux thrombocytaire compris entre 50'000/µl et 400'000/µl (Odds Ratio: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p <0,001). Dans le groupe traité à l'eltrombopag, les taux plaquettaires médians ont été maintenus au-dessus de 50'000/µl à toutes les visites à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que les taux plaquettaires médians dans le groupe sous placebo sont restés inférieurs à 30'000/µl tout au long de l'étude.

Au début de l'étude, des hémorragies cliniquement significatives (grades OMS de 2 à 4) ont été rapportées chez 28% des patients du groupe sous placebo et chez 22% des patients du groupe traité par l'eltrombopag. Le pourcentage des patients avec survenue d'hémorragies (grades 1 à 4) ou d'hémorragies cliniquement significatives (grades 2 à 4) a baissé d'environ 50% dans le groupe sous eltrombopag au cours de la période de traitement de six mois.

Les traitements concomitants pour PTI ont pu être réduits ou arrêtés chez 59% des patients sous eltrombopag, par rapport à 32% des patients sous placebo (p <0,016).

Un nombre significativement plus faible de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a nécessité un traitement d'urgence (19% vs 40%; p= 0,001).

L'étude TRA100773B a inclus 114 patients déjà traités antérieurement pour un PTI chronique et présentant des taux plaquettaires <30'000/µl. Les participants ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n= 76) ou un placebo (n= 38). La réponse au traitement était définie comme l'obtention d'un taux plaquettaire augmenté à ≥50'000/µl le jour 43.

59% des patients traités à l'eltrombopag et 16% des patients sous placebo ont répondu au traitement (odds ratio: 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p <0,001). Au début de l'étude 61% des patients du groupe traité à l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité au placebo ont indiqué avoir eu des hémorragies (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% patients du groupe traité à l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p= 0,021).

Études ouvertes

Dans l'étude TRA108057 (REPEAT), 65 patients souffrant d'un PTI ont été traités de façon intermittente à l'eltrombopag. Ils ont reçu des cycles de traitement pouvant durer jusqu'à 6 semaines, séparés par des phases de 4 semaines sans traitement.

Le critère primaire de l'étude REPEAT était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1^er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2^e ou 3^e cycle un taux plaquettaire ≥50'000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.

Sur les 65 patients inclus, 52 (80%) ont répondu au 1^er cycle de traitement. Parmi ces répondeurs, 33 (63%) avaient atteint au 8^e jour du cycle un taux plaquettaire de ≥50'000/µl et au moins deux fois plus élevé que leur taux initial. Le 15^e jour, les patients ayant atteint ces valeurs étaient au nombre de 37 (79%) sur 47 patients évaluables.

Sur ces 52 patients, 45 (87%) ont répondu à une nouvelle administration d'eltrombopag dans le cadre du deuxième ou troisième cycle de traitement.

Dans chaque cycle individuel, une régression des hémorragies (grades OMS de 1 à 4) et des hémorragies cliniquement significatives (grades OMS de 2 à 4) a pu être objectivée au cours des phases de traitement.

Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 207 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. 104 patients ont complété 3 mois de traitement, 74 ont complété six mois et 27 patients ont complété une année de traitement. Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 18'000/µl. Les taux plaquettaires médians à trois, à six et à neuf mois d'étude étaient respectivement de 86'000/µl, 67'000/µl et 92'500/µl. Les doses d'eltrombopag pouvaient être définies de façon individualisée. La dose journalière moyenne d'eltrombopag au bout de six mois de traitement était de 50 mg (n= 74).

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

La concentration maximale d'eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l'administration orale. La biodisponibilité orale absolue de l'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est de 21 à 32 heures.

Distribution

L'eltrombopag est lié à >99,9% aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'AUC_0-∞du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun <10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro,_{le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.}

Élimination

L'eltrombopag absorbé est largement métabolisé. 59% de la dose d'eltrombopag sont éliminés dans les selles (20% de la dose sous forme d'eltrombopag inchangé). 31% de la dose sont retrouvés sous forme de dérivés dans l'urine. La substance initiale inchangée (eltrombopag) n'est pas détectable dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe

Sur la base des estimations tirées de l'analyse pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin ayant un PTI avaient une AUC_0-tplasmatique d'eltrombopag approximativement 50% supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des différences pondérales.

Origine ethnique

Les patients de l'Asie de l'Est (c'est-à-dire Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) souffrant de PTI avaient des valeurs de l'AUC_0-tplasmatique d'eltrombopag approximativement de 87% supérieures à celles des patients non originaires de l'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens, sans ajustement en fonction des différences pondérales.

Insuffisance rénale

L'eltrombopag n'est pas éliminé par voie rénale. L'AUC_0-∞ est réduite de 60% lors d'une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.

Insuffisance hépatique

Chez des les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de 41% de l'AUC_0-∞ de l'eltrombopag. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80% en comparaison avec des sujets sains.

D'après des estimations dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population, l'AUC_0-∞plasmatique de l'eltrombopag a présenté des valeurs plus élevées chez les patients atteints d'une cirrhose du foie que chez les sujets sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, l'AUC_0-∞plasmatique de l'eltrombopag a présenté des valeurs supérieures d'environ 87% à 110%; chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée, les valeurs étaient supérieures d'environ 141% à 240%.

L'eltrombopag doit être utilisé avec précaution et sous surveillance étroite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, le traitement doit être commencé à la dose de 25 mg par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

L'eltrombopag ne s'est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions atteignant 4 fois et 5 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC). L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, à des doses correspondant à 10 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de la C_max). Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (fréquence de mutation augmentée <3 fois). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme.

L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ou sur le développement embryofœtal. Chez le lapin également, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (0,5 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC) n'a montré aucun impact sur le développement embryofœtal. Dans l'étude sur la fertilité féminine chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC) a toutefois été associée à une létalité embryonnaire (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires). Dans une étude sur le développement embryofœtal, de telles doses ont été associées à une faible incidence de côtes cervicales (une malformation fœtale d'origine non tératogène). Dans les deux études, ces doses ont été associées à une diminution du poids fœtal. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (la plus forte dose examinée, correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des mâles.

Des études in vitro réalisées avec l'eltrombopag montrent un effet phototoxique et photoclastogène. Les effets photoclastogènes in vitro n'ont cependant été observés qu'à des concentrations cytotoxiques du médicament (≥15 µg/ml) en présence de rayons UV de haute intensité (30 DME, dose minimale érythémateuse). Chez la souris, des expositions in vivo correspondant à 10 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC n'ont fourni aucun indice de réactions phototoxiques de la peau. De même, chez des souris et des rats, des expositions correspondant à 11 et 6 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'AUC n'ont fourni in vivo aucun indice de réactions oculaires phototoxiques.

En outre, une étude de pharmacologie clinique auprès de 36 volontaires n'a fourni aucun indice d'une photosensibilité accrue après la prise de 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 6 jours. Ceci a été mesuré sur la base du retard de l'indice de phototoxicité.

Des cataractes liées au traitement, dépendantes de la dose et du temps, ont été objectivées chez le rongeur. À une exposition ≥6 fois celle observée chez l'homme sur la base de l'AUC, des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d'administration et chez le rat après 28 semaines. À une exposition ≥4 fois celle observée chez l'homme sur la base de l'AUC, des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration et chez le rat après 39 semaines. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien après 52 semaines d'administration d'eltrombopag (2 fois l'exposition clinique observée chez l'homme sur la base de l'AUC). La signification clinique de ces résultats n'est pas encore connue (voir «Mises en garde et précautions»).

Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études qui ont duré jusqu'à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et à une mortalité. Une toxicité tubulaire rénale a également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets étaient moins sévères à des doses plus faibles et caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'AUC. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines ou chez le chien après 52 semaines d'une exposition correspondant respectivement à 4 fois et à 2 fois l'exposition clinique observée chez l'homme sur la base de l'AUC. La signification clinique de ces résultats est inconnue.