Voie orale. Les études cliniques ayant montré que la biodisponibilité du cinacalcet augmente avec la prise de nourriture, il est recommandé de prendre Mimpara au cours ou peu de temps après un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être fractionnés.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Mimpara doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Une surveillance étroite devra être effectuée lors de la phase d'adaptation posologique et pendant la phase d'entretien du traitement (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Hyperparathyroïdie secondaire
Adulte et sujet âgé (> 65 ans)
La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 30 mg une fois par jour. La dose de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d'atteindre, chez les patients dialysés, un taux cible de parathormone (PTH) mesuré par dosage de la PTH intacte (PTHi) compris entre 150 et 300 pg/ml (15,9 – 31,8 pmol/l). Le taux de PTH doit êtremesuré au minimum 12 h après l'administration de Mimpara. Les recommandations en vigueur liées au traitement doivent être suivies.
Le taux de PTH doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Mimpara et après chaque adaptation posologique. Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois environ au cours de la période d'entretien. Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la PTH intacte (PTHi) soit la PTH bio-intacte (PTHbi), le traitement par Mimpara ne modifiant pas le rapport entre PTHi et PTHbi.
Les informations relatives à la pharmacocinétique / pharmacodynamie (PK/PD) du cinacalcet sont regroupées dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Au cours de la période d'adaptation posologique, la calcémie doit être fréquemment surveillée, notamment dans la semaine qui suit le début du traitement par Mimpara et après chaque modification de posologie. Dès que la dose d'entretien aura été établie, la calcémie devra être mesurée environ une fois par mois. Si la calcémie diminue en dessous de la normale, des mesures correctives appropriées devront être prises (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une adaptation des traitements concomitants par des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine D devra être effectuée selon les besoins.
Enfant et adolescent
L'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies chez le patient de moins de 18 ans.
Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire
Adulte et sujet âgé (> 65 ans)
La dose initiale recommandée de Mimpara chez l'adulte est de 30 mg deux fois par jour. La posologie de Mimpara doit être adaptée toutes les 2 à 4 semaines, en utilisant des paliers de doses de 30 mg deux fois par jour, 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg trois ou quatre fois par jour, en fonction des besoins thérapeutiques pour atteindre une calcémie inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale. La dose maximale utilisée au cours des essais cliniques a été de 90 mg 4 fois par jour.
La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement puis après chaque adaptation posologique de Mimpara. Dès que la dose d'entretien aura été définie, la calcémie devra être mesurée tous les 2 à 3 mois. Lorsque la dose maximale a été atteinte, la calcémie doit être surveillée à intervalles réguliers ; si une réponse clinique objectivée par une réduction significative de la calcémie n'est pas obtenue de façon durable, l'arrêt du traitement par Mimpara devra être envisagé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Enfant et adolescent
L'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies chez le patient de moins de 18 ans.

Comprimé pelliculé ovale de couleur vert clair, marqué "AMGEN" sur une face et "60" sur l'autre face.

Classe pharmacothérapeutique : agents anti-parathyroïdiens Code ATC : H05BX01.
Mécanisme d'action
Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante de la calcémie.
La réduction du taux de PTH est corrélée à la concentration du cinacalcet. Le nadir de PTH est atteint environ 2 à 6 heures après l'administration et correspond à la C_max du cinacalcet. Lorsque la concentration sérique de cinacalcet commence à diminuer, le taux de PTH augmente jusqu'à 12 h après l'administration. La réduction du taux PTH par rapport au taux initial reste approximativement constante jusqu'à la fin de l'intervalle entre deux administrations. Au cours des essais cliniques, les taux de PTH ont été mesurés à la fin de l'intervalle entre deux administrations.
A l'état d'équilibre la calcémie reste stable entre deux prises.
Hyperparathyroïdie secondaire
Trois essais cliniques en double aveugle, contrôlés contre placebo, d'une durée de 6 mois ont été menés chez des patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire non contrôlée (n=1136). Les caractéristiques démographiques initiales étaient représentatives d'une population de patients dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. Les concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 essais ont été de 733 pg/ml (77,8 pmol/l) dans le groupe cinacalcet et de 683 pg/ml (72,4 pmol/l) dans le groupe placebo. A l'inclusion, 66 % des patients recevaient des analogues de la vitamine D et plus de 90 % des patients ont reçu des chélateurs du phosphate. Chez les patients traités par cinacalcet, des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont été observées par rapport aux patients du groupe placebo et recevant un traitement standard ; les résultats ont été cohérents entre les 3 études. Dans chacune des études, le critère principal d'évaluation (proportion de patients ayant atteint un taux de PTHi < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) a été atteint respectivement chez 41%, 46% et 35% des patients du groupe cinacalcet comparé à 4%, 7% et 6 % des patients du groupe placebo. Chez environ 60 % des patients traités par cinalcalcet, une réduction ≥ 30 % des taux de PTHi a été obtenu quel que soit le taux de PTH initial. Les réductions moyennes ont été de 14% pour le produit Ca x P, 7% pour la calcémie et 8% pour la phosphorémie.
La réduction de la PTHi et du produit Ca x P a été maintenue pendant une période allant jusqu'à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi, du Ca x P, de calcium et de phosphore, indépendamment du taux initial de PTHi, du Ca x P, de la modalité de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et de l'administration ou non des analogues de la vitamine D.
Les réductions des taux de PTH ont été associées à une diminution non significative des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines osseuses, N-télopeptides, remodelage osseux, fibrose osseuse). Les analyses post-hoc des données poolées issues d'études cliniques d'une durée de 6 et 12 mois ont montré que les estimations Kaplan-Meier des fractures osseuses et des parathyroïdectomies ont été inférieures dans le groupe Mimpara comparé au groupe placebo.
Les données issues d'études cliniques chez des patients IRC non dialysés présentant une HPT secondaire ont montré que le cinacalcet entraîne une diminution des taux de PTH similaire à celle observée chez les patients IRCT dialysés et présentant une HPT secondaire. Cependant l'efficacité, la tolérance, la dose cible optimale du traitement à atteindre n'ont pas été établies chez les patients insuffisants rénaux chroniques en prédialyse. Ces études montrent que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet ont un risque accru d'hypocalcémie comparé aux patients IRCT dialysés traités par cinacalcet, ce qui pourrait être dû à une calcémie initiale plus basse et/ou à une fonction rénale résiduelle.
Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire
Dans une étude pivot, 46 patients (29 ayant un cancer de la parathyroïde et 17 présentant une HPT primaire (en échec ou ayant une contre-indication de la parathyroïdectomie) ont reçu le cinacalcet pendant une période pouvant aller jusqu'à 3 ans (328 jours en moyenne pour les patients ayant un cancer de la parathyroïde et 347 jours en moyenne pour les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire. Le cinacalcet a été administré à des doses comprises entre 30 mg deux fois par jour et 90 mg quatre fois par jour. Le critère principal d'évaluation était une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde, la calcémie moyenne a diminué de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), et chez les patients présentant une HPT primaire la calcémie a diminué de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2mmol/l à 2,6 mmol/l). Dix-huit des 29 patients (62%) atteints de cancer de la parathyroïde et 15 des 17 patients (88%) présentant une HPT primaire ont obtenu une réduction de la calcémie ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Crises convulsives
Au cours de trois études cliniques menées chez des patients insuffisants rénaux chroniques (IRC) dialysés, 5 % des patients des 2 groupes (placebo et Mimpara) présentaient des antécédents de convulsions à l'inclusion. Dans ces essais, des convulsions ont été rapportées chez 1,4 % des patients dans le groupe Mimpara et 0,4 % dans le groupe placebo. Cette différence n'est pas expliquée,néanmoins le seuil d'apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.
Hypotension et/ou aggravation de l'insuffisance cardiaque
Les données de tolérance après commercialisation montrent que des cas isolés et liés à une susceptibilité individuelle d'hypotension et/ou d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque. Chez ces patients le lien de causalité avec le cinacalcet n'a pas pu être totalement exclu et peut être dû à des baisses de calcémie. Les données des essais cliniques ont montré qu'une hypotension a été observée chez 7% des patients traités par cinacalcet et 12% des patients traités par placebo et qu'une insuffisance cardiaque a été observée chez 2% des patients traités par cinacalcet ou placebo.
Calcémie
Un traitement par Mimpara ne doit pas être instauré chez les patients dont la calcémie se situe en dessous de la limite inférieure de la normale (corrigée pour l'albumine). Le cinacalcet diminuant la calcémie, les patients doivent être surveillés étroitement afin d'éviter l'apparition d'une hypocalcémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients IRC traités par Mimpara, 4 % de ceux qui étaient dialysés présentaient des valeurs de calcémie inférieures à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). En cas d'hypocalcémie, il est possible d'utiliser des chélateurs du phosphate contenant du calcium, des analogues de la vitamine D et/ou d'ajuster la concentration en calcium du dialysat pour corriger la calcémie. Si l'hypocalcémie persiste, il faut réduire la dose de Mimpara ou interrompre le traitement. La symptomatologie de l'hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions.
Le cinacalcet n'est pas indiqué chez les patients IRC non dialysés. Les études cliniques ont montré que les patients IRC non dialysés traités par cinacalcet avaient un risque plus élevé d'hypocalcémie (calcémie < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) comparé aux patients IRC dialysés traités par cinacalcet. Ceci peut être dû à des calcémies initiales plus basses et/ou à une fonction rénale résiduelle.
Générales
Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de diminution chronique de la PTHi approximativement 1,5 fois en dessous de la limite supérieure de la normale. Si le taux de PTH diminue en dessous de l'intervalle recommandé chez des patients traités par Mimpara, la dose des analogues de la vitamine D et/ou de Mimpara doit être réduite ou le traitement arrêté.
Taux de testostérone
Chez les patients IRCT, le taux de testostérone est souvent inférieur aux valeurs normales. Au cours d'une étude chez des patients IRCT dialysés, le taux de testostérone libre a diminué de 31,3% (médiane) chez les patients traités par Mimpara et de 16,3% pour le groupe placebo après 6 mois de traitement. Une étude d'extension conduite en ouvert de ce précédent essai n'a pas montré d'autre diminution des concentrations de testostérone libre et totale, durant une période de 3 ans chez des patients traités par Mimpara. L'importance clinique de ces diminutions du taux de testostérone n'est pas connue.
Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh), devront faire l'objet d'une surveillance particulière en raison d'une augmentation possible d'un facteur de 2 à 4 des taux plasmatiques de cinacalcet (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Interactions
Une attention particulière doit être exercée lors de l'administration concomitante de Mimpara et des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou du CYP1A2. Une adaptation posologique de Mimpara pourra être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une attention particulière doit être exercée lors de l'administration concomitante de Mimpara et de médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6, à marge thérapeutique étroite et nécessitant une adaptation posologique individuelle. Une adaptation posologique des traitements concomitants pourra être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le taux plasmatique du cinacalcet peut être diminué chez les fumeurs en raison d'une induction du métabolisme médiée par le CYP1A2. Des adaptations posologiques de cinacalcet peuvent être nécessaires si un patient commence ou arrête de fumer au cours du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Effet des médicaments sur le cinacalcet
Le cinacalcet est en partie métabolisé par l'enzyme CYP3A4. L'administration concomitante biquotidienne de 200 mg de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d'un facteur 2 environ. Lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 (ex. kétoconazole, itraconazole, télithromycine, voriconazole, ritonavir) ou un inducteur du CYP3A4 (ex. rifampicine), un ajustement posologique du Mimpara pourra s'avérer nécessaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les données des études in vitro ont montré que le cinacalcet est en partie métabolisé par le CYP1A2. Lors d'une étude pharmacocinétique, la clairance du cinacalcet était 36 à 38 % plus élevée dans le groupe fumeurs comparé au groupe non-fumeurs. L'effet des inhibiteurs du CYP1A2 (ex. fluvoxamine, ciprofloxacine) sur les taux sériques du cinacalcet n'a pas été étudié. Une adaptation posologique peut être nécessaire si un patient commence ou arrête de fumer ou si un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est débuté ou arrêté.
Carbonate de calcium : L'administration concomitante de carbonate de calcium (dose unique de 1500 mg) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.
Sévélamer : L'administration concomitante de sévélamer (2400 mg trois fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.
Pantoprazole : L'administration concomitante de pantoprazole (80 mg 1 fois par jour) ne modifie pas la pharmacocinétique du cinacalcet.
Effet du cinacalcet sur les autres médicaments
Médicaments métabolisés par l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6) : le cinacalcet étant un inhibiteur puissant du CYP2D6, des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires notamment si Mimpara est administré avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6 présentant un indice thérapeutique étroit et nécessitant une adaptation posologique individuelle (ex. flécaïnide, propafenone, metoprolol indiqué dans l'insuffisance cardiaque, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Désipramine : l'administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois [IC 90% : 3,0 ; 4,4] l'exposition de la désipramine aux métabolites puissants du CYP2D6.
Warfarine : des prises orales répétées de cinacalcet n'ont pas modifié la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine (mesurée par le temps de prothrombine et le dosage du facteur VII de coagulation).
L'absence d'effet du cinacalcet sur la pharmacocinétique des formes R(-) et S(-) de warfarine ainsi que l'absence d'auto-induction chez les patients ayant pris des doses répétées indiquent que le cinacalcet n'est pas un inducteur du CYP3A4, du CYP1A2 ou du CY2C9 chez l'homme.

Sans objet.

Des doses allant jusqu'à 300 mg une fois par jour ont été administrées en toute sécurité à des patients dialysés.
Un surdosage en Mimpara peut entraîner une hypocalcémie. En cas de surdosage, les signes et symptômes d'une hypocalcémie devront être recherchés. Le traitement doit être symptomatique et adjuvant. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'administration de cinacalcet au cours de la grossesse. Les études animales n'ont montré aucun effet délétère sur la gestation, la parturition ou le développement post-natal. Aucune toxicité embryo-foetale n'a été observée lors des études menées chez la rate gravide ou chez le lapin à l'exception, chez le rat, d'une diminution du poids corporel foetal pour des doses ayant entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Mimpara ne doit être utilisé au cours de la grossesse uniquement si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.
Chez l'homme, aucune donnée n'est disponible concernant le passage dans le lait maternel. Chez le rat, les études animales ont montré une sécrétion du cinacalcet dans le lait, avec un rapport lait/plasma élevé. Une évaluation attentive du bénéfice/risque devra être conduite afin de décider soit de l'arrêt de l'allaitement, soit de l'arrêt du traitement par Mimpara.

Hyperparathyroïdie secondaire

Les données de tolérance sont issues d'études contrôlées regroupant 656 patients traités par Mimpara et 470 patients traités par placebo pendant une période allant jusqu'à 6 mois. Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés ont été les nausées, survenues respectivement chez 31 % des patients traités par Mimpara et 19 % des patients sous placebo, et les vomissements, survenus respectivement chez 27 % des patients traités par Mimpara et 15 % des patients sous placebo. Les nausées et les vomissements ont été d'intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des nausées (1% placebo ; 5% cinacalcet) et des vomissements (< 1% placebo ; 4% cinacalcet).

Les réactions indésirables, définies comme effets indésirables et attribuées à l'administration du cinacalcet, ont été établies en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Au cours des études cliniques en double aveugle, les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100) ; rare ( > 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare ( < 1/10000).

Affections du système immunitaire

Peu fréquents : réactions d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents : anorexie

Affections du système nerveux
Fréquents : vertige, paresthésies Peu fréquents : crises convulsives

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : nausées, vomissements

Peu fréquents : dyspepsie, diarrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : rash

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : myalgies

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : asthénie

Investigations

Fréquents : hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), diminution du taux de testostérone (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire

Le profil de tolérance de Mimpara dans ces populations de patients est généralement similaire avec celui observé chez les patients IRCT. Les EI les plus fréquemment rapportés dans ces populations ont été les nausées et les vomissements.

Expérience après commercialisation

Les données de tolérance après commercialisation montrent que des cas isolés et liés à une susceptibilité individuelle d'hypotension et/ou d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients avec altération de la fonction cardiaque.