La dose recommandée d'ADENURIC est de 80 mg une fois par jour, administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l'uricémie est > 6 mg/dl (357 (µmol/l) après deux à quatre semaines de traitement, l'administration d'ADENURIC 120 mg une fois par jour peut être envisagée.
L'action d'ADENURIC est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage de l'uricémie après deux semaines de traitement. L'objectif thérapeutique est la diminution et le maintien de l'uricémie au-dessous de 6 mg/dl (357µmol/l).
Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant au moins six mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'efficacité et la tolérance n'ont pas été totalement évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique
La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'efficacité et la tolérance du fébuxostat n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh).
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Enfant et adolescent
En l'absence d'expérience clinique chez l'enfant et l'adolescent, l'utilisation de fébuxostat n'est pas recommandée chez ces patients.
Greffe d'organe
En l'absence d'expérience clinique chez le patient ayant reçu une greffe d'organe, l'utilisation de fébuxostat n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure « 80 » sur une face.

Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la synthèse d'acide urique, code ATC : M04AA03

Mécanisme d'action

L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'homme et résulte de la cascade hypoxanthine→xanthine→acide urique. Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostat est un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminution de l'uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, sa constante d'inhibition K_i est inférieure à une nanomole. fébuxostat inhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Aux concentrations thérapeutiques, le fébuxostat n'inhibe pas les autres enzymes intervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guanine désaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase, orotate phosphoribosyltransférase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purine nucléoside phosphorylase).

Résultats des études cliniques

L'efficacité d'ADENURIC a été démontrée au cours de deux études pivots de phase III (études APEX et FACT décrites ci-dessous) menées chez 1832 patients présentant une hyperuricémie et une goutte. Au cours de ces 2 études, ADENURIC a démontré sa supériorité vis à vis de l'allopurinol pour diminuer et maintenir l'uricémie. Le critère principal d'efficacité au cours de ces études était la proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl (357 (µmol/l) au cours des 3 dernières mesures mensuelles. Aucun patient ayant reçu une greffe d'organe n'a été inclus dans ces études (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Étude APEX : L'étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 28 semaines contrôlée contre placebo et allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : placebo (n=134), ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=267), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=269), ADENURIC 240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour [n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dl ou 100 mg une fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initiale était > 1,5 mg/dl et ≤ 2,0 mg/dl). La dose de 240 mg de fébuxostat (deux fois la plus forte dose recommandée) à été étudiée pour évaluer la tolérance.

L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative d'ADENURIC 80 mg une fois par jour et d'ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l'uricémie en dessous du seuil de 6 mg/dl (357 (µmol/l) (voir tableau 2 et figure 1).

Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est une étude de phase III multicentrique randomisée, menée en double insu, d'une durée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760) patients ont été randomisés dans les groupes suivants : ADENURIC 80 mg une fois par jour (n=256), ADENURIC 120 mg une fois par jour (n=251) et allopurinol 300 mg une fois par jour (n=253).

L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative d'ADENURIC 80 mg une fois par jour et d'ADENURIC 120 mg une fois par jour par rapport à l'allopurinol administré à la dose conventionnelle de 300 mg sur la réduction et le maintien de l'uricémie au-dessous du seuil de 6 mg/dl (357 µmol/l).

Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principal d'efficacité.

Tableau 2

Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) Au cours des trois dernières visites mensuelles

Étude	ADENURIC 80 mg 1x/jour	ADENURIC 120 mg 1x/jour	Allopurinol 300/ 100 mg 1x/jour1
APEX (28 semaines)	48% * (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 semaines)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Résultats regroupés	51%* (n=517)	63%*, #(n=519)	22% (n=519)
1Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois par jour (n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dl) ou 300 mg une fois par jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses. * p < 0,001 vs allopurinol,# p < 0,001 vs 80 mg

La diminution de l'uricémie sous l'effet d'ADENURIC a été rapide et persistante. Une réduction de l'uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dl (357 (µmol/l) a été notée dès la visite en semaine 2 et s'est maintenue pendant toute la durée du traitement.
Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux

L'étude APEX a évalué l'efficacité chez 40 patients insuffisants rénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dl et ≤ 2,0 mg/dl). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupe allopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critère principal d'efficacité a été atteint sous ADENURIC chez 44% (80 mg une fois par jour), 45% (120 mg une fois par jour) et 60% (240 mg une fois par jour) des patients contre 0% des patients inclus dans le groupes allopurinol 100 mg une fois par jour et dans le groupe placebo.

La diminution de l'uricémie en pourcentage n'a pas différé de façon cliniquement significative en fonction de l'état de la fonction rénale (58% dans le groupe fonction rénale normale et 55% dans le groupe dysfonction rénale sévère).

Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie ≥ 10 mg/dl

L'uricémie initiale était ≥10 mg/dl chez environ 40% des patients inclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans ce sous-groupe, le critère principal d'efficacité a été atteint sous ADENURIC chez 41% (80 mg une fois par jour), 48% (120 mg une fois par jour) et 66% (240 mg une fois par jour) des patients contre 9% des patients inclus dans le groupes allopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0% dans le groupe placebo.

Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutte ou ayant présenté une modification de la taille des tophi

La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise de goutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans les groupes où l'uricémie moyenne après l'entrée dans l'étude avait été < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl ou < 4,0 mg/dl que dans le groupe où elle avait été ≥6,0 mg/dl au cours des 32 dernières semaines de traitement (intervalles semaine 20 - semaine 24 à semaines 48 - 52).

Les données recueillies pendant 2 ans au cours de l'étude de phase III d'extension en ouvert ont montré que le maintien d'une uricémie < 6 mg/dl (< 357 (µmol/l) permet une diminution de l'incidence des crises de goutte, puisqu'un traitement pour une crise de goutte s'est avéré nécessaire chez moins de 3% des sujets au bout de 16 à 24 mois (c'est-à-dire que plus de 97% des patients n'ont pas été traités pour une crise de goutte pendant cette période). Ce résultat a été associé à une réduction de la taille des tophi aboutissant à une disparition totale chez 54% des sujets au bout de 24 mois.

Au cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan hépatique ont été enregistrées chez des patients (3,5%) traités par le fébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avec l'allopurinol (3,6%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Au cours des études d'extension ouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (>5,5 (µUI/ml) a été constatée chez des patients traités au long cours par le fébuxostat (5,0%) et par l'allopurinol (5,8%) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'exposition totale à ADENURIC lors des études pivots de phase III et des études d'extension à long terme a été supérieure à 2 700 patients-années.

Les effets de fébuxostat sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Comme avec les autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, des réactions indésirables, telles que somnolence, sensations vertigineuses et paresthésies, ont été rapportées. Les patients doivent être prudents avant de conduire des véhicules, d'utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses tant qu'ils ne sont pas raisonnablement certains qu'ADENURIC ne nuit pas à leurs performances.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubrique Effets indésirables).

Affections cardio-vasculaires
Le traitement par fébuxostat n'est pas recommandé chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou d'insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique Effets indésirables).
Crise de goutte
Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant la disparition complète d'une crise de goutte. Comme avec les autres hypo-uricémiants, des crises de goutte peuvent survenir en début de traitement en raison d'une variation de l'uricémie qui entraîne une mobilisation des cristaux d'urate à partir des dépôts tissulaires. Lors de l'instauration d'un traitement par fébuxostat, un traitement préventif de la crise de goutte par un anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la colchicine est recommandé pendant au moins six mois .
En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pas interrompre la prise de fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adapté à chaque patient doit être administré simultanément. La fréquence et l'intensité des crises de goutte diminuent lors de la poursuite du traitement par fébuxostat.
Dépôt de xanthine
Comme avec les autres hypo-uricémiants, chez les patients ayant une production d'urate fortement accrue (par exemple affection maligne traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentration absolue de xanthine au niveau urinaire peut, dans de rares cas, augmenter suffisamment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires. En l'absence d'expérience clinique avec le fébuxostat dans cette population, son administration n'est pas recommandée chez ces patients.
Mercaptopurine/azathioprine
L'administration du fébuxostat n'est pas recommandée chez les patients traités par mercaptopurine/azathioprine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Théophylline
Le fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients traités par théophylline, et la théophyllinémie doit être surveillée au début du traitement par fébuxostat (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Affections hépatiques
Au cours des études cliniques de phase III, de légères anomalies du bilan hépatique ont été observées chez des patients (3,5%) traités par fébuxostat. La réalisation d'un bilan hépatique est recommandée avant l'instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite, en fonction du jugement clinique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Affections de la thyroïde
Au cours des études d'extension en ouvert à long terme, une augmentation du taux de TSH (> 5,5 (µUI/ml) a été observée chez des patients traités au long cours par fébuxostat (5,0%). Le
fébuxostat doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction thyroïdienne (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Lactose
Les comprimés de fébuxostat contiennent du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Mercaptopurine/azathioprine
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec le fébuxostat, mais l'on sait que l'inhibition de la xanthine oxydase (XO) conduit à une augmentation des concentrations de mercaptopurine et d'azathioprine. En raison de son mécanisme d'action inhibiteur de la XO, l'administration concomitante de fébuxostat n'est pas recommandée.
Aucune étude d'interaction entre le fébuxostat et une chimiothérapie cytotoxique n'a été menée. Aucune donnée n'est disponible quant à la sécurité d'emploi du fébuxostat au cours d'un traitement cytotoxique.
Théophylline
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec le fébuxostat, mais l'inhibition de la XO peut induire une élévation de la théophyllinémie (une inhibition du métabolisme de la théophylline a été décrite avec d'autres inhibiteurs de la XO). Il est recommandé d'être prudent en cas d'administration concomitante de ces deux principes actifs, et de surveiller la théophyllinémie en début de traitement par fébuxostat.
Naproxène et autres inhibiteurs de la glycuronidation
Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymes UGT. Les médicaments qui inhibent la glycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et le probénécide, pourraient théoriquement affecter l'élimination du fébuxostat. Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de fébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à une augmentation de l'exposition au fébuxostat (C_max 28%, ASC 41% et t_1/2 26%). Au cours des études cliniques, l'administration de naproxène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la Cox 2 n'a pas été associée à une augmentation cliniquement significative des événements indésirables.
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec le naproxène sans qu'une adaptation de la posologie du fébuxostat ou du naproxène ne soit nécessaire.
Inducteurs de la glycuronidation
Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolisme et diminuer l'efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l'uricémie est donc recommandé une à deux semaines après le début d'un traitement par un inducteur puissant de la glycuronidation. A l'inverse, l'arrêt du traitement par un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du fébuxostat.
Colchicine/indométacine/hydrochlorothiazide/warfarine
Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec la colchicine ou l'indométacine sans adaptation de la dose de l'une ou l'autre des substances actives.
Aucune adaptation posologique du fébuxostat n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'hydrochlorothiazide.
Aucune adaptation posologique de la warfarine n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le fébuxostat. Après l'instauration du traitement par fébuxostat, une surveillance de l'activité anticoagulante doit être envisagée chez les patients traités par warfarine ou par un produit similaire.
Désipramine/substrats du CYP2D6
Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lors d'une étude chez le volontaire sain, l'administration de 120 mg d'ADENURIC une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de 22% de l'ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d'un faible effet inhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L'administration concomitante de fébuxostat avec d'autres substrats du CYP2D6 ne devrait donc pas nécessiter d'adaptation de la posologie de ces produits.
Antiacides
La prise concomitante d'un antiacide contenant des hydroxydes de magnésium et d'aluminium a retardé l'absorption du fébuxostat (d'environ une heure) et a induit une diminution de 32% de la C_max, mais sans modification significative de l'ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenir compte de la prise concomitante d'un anti-acide.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et comporter des mesures de soutien.

Grossesse
Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pas révélé d'effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur le foetus / nouveau-né. Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal ou la mise bas (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
Allaitement
L'excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n'est pas connue. Des études menées chez l'animal ont montré une excrétion du principe actif dans le lait et une altération du développement des petits allaités. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Au total, 2531 patients ont reçu au moins une dose d'ADENURIC (10 mg - 300 mg) au cours des études cliniques.
Études randomisées et contrôlées de phase III
Au cours des études randomisées et contrôlées de phase III, plus de 1000 patients ont été traités à la dose recommandée de 80 mg ou 120 mg (536 sujets inclus dans une étude de 28 semaines et 507 sujets inclus dans une étude de 52 semaines). Les événements indésirables liés au traitement ont généralement été de sévérité légère ou modérée.
Les événements indésirables liés au traitement (selon le jugement de l'investigateur) les plus fréquemment rapportés ont été des anomalies du bilan hépatique (3,5%), des diarrhées (2,7%), des céphalées (1,8%), des nausées (1,7%) et des éruptions (1,5%).
Comparativement au groupe allopurinol, il a été observé une incidence plus élevée des évènements cardiovasculaires rapportés par les investigateurs dans le groupe fébuxostat au cours des études pivots de phase III (1,3 événements par 100 patients-années contre 0,3) et des études d'extension à long terme (1,4 événements par 100 patients-années contre 0,7), bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée et qu'aucune relation de cause à effet n'ait été établie avec le fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risque identifiés ont été des antécédents d'athérosclérose et/ou d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive.
Les événements indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), considérés comme pouvant être liés au traitement (selon le jugement de l'investigateur), survenus dans les groupes traités par 80 mg/120 mg et rapportés à plus d'une occasion dans la population totale traitée par fébuxostat sont mentionnés ci-dessous.
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 1 : Événements indésirables liés au traitement lors des études randomisées et contrôlées de phase III

Modifications des paramètres biologiques	Peu fréquent
	Augmentation de l'amylasémie, diminution de la numération plaquettaire, augmentation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobinémie, augmentation de l'urémie, augmentation des LDH, augmentation des triglycérides
Affections cardiaques	Rare Palpitations
Affections du système nerveux	Fréquent
	Céphalées
	Peu fréquent
	Sensations vertigineuses, paresthésies, somnolence, altération du goût
Affections gastro-intestinales	Fréquent
	Diarrhées*, nausées*
	Peu fréquent
	Douleurs abdominales, reflux gastro-oesophagien, vomissements*, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, selles fréquentes, flatulences, gêne gastro-intestinale
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent
	Lithiase rénale, hématurie, pollakiurie
	Rare
	Insuffisance rénale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent
	Éruption**
	Peu fréquent Dermatite, urticaire, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent
	Arthralgie, arthrite, myalgies, crampes musculaires, douleurs musculo-squelettiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent
	Prise de poids, augmentation de l'appétit
Affections vasculaires	Peu fréquent
	Hypertension, bouffées vasomotrices
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent
	Fatigue, oedème, symptômes pseudo-grippaux
	Rare
	Asthénie, soif
Affections hépatobiliaires	Fréquent
	Anomalies du bilan hépatique
Affections psychiatriques	Peu fréquent
	Diminution de la libido
	Rare
	Nervosité, insomnie

^*Les diarrhées, nausées et vomissements sont plus fréquents chez les patients traités de façon concomitante par la colchicine.
**Aucune éruption grave ni réaction sévère d'hypersensibilité n'ont été observées lors des études cliniques.
Études d'extension en ouvert à long terme
Au cours des études d'extension en ouvert à long terme, le nombre de patients traités par fébuxostat 80/120 mg était de 906 à 1 an, 322 à 2 ans, 57 à 3 ans et 53 à 4 ans. Les événements indésirables liés au traitement survenus lors de ces extensions d'études à long terme ont été similaires à ceux observés au cours des études de phase III (voir tableau 1). Les plus fréquents (selon le jugement de l'investigateur) ont été des cas d'anomalies de la fonction hépatique, de diarrhées, de céphalées, d'éruption et d'hypertension.
Les événements indésirables suivants liés au traitement ont été rapportés plus d'une fois dans la population totale traitée par fébuxostat et ont été décrits comme peu fréquents chez les sujets recevant le fébuxostat 80/120 mg lors des études d'extension à long terme (jusqu'à quatre ans, exposition > 1 900 patients-années). Les événements indésirables liés au traitement qui n'ont pas été rapportés ou ont été rapportés à une fréquence plus faible à ces doses lors des études pivots de phase III sont les suivants : diabète, hyperlipémie, insomnie, hypoesthésies, anomalie à l'ECG, toux, dyspnée, décoloration cutanée, lésion cutanée, bursite, protéinurie, insuffisance rénale, dysfonction érectile, augmentation de la kaliémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution de la numération lymphocytaire, diminution de la numération leucocytaire.