- VALPROATE DE SODIUM ALTER LP 500 mg est une formulation à libération prolongée qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

- Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 17 kg.

- Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).

Posologie :

- La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir "mise en route du traitement").

- La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

- Chez l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.

- Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

- Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.

- La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel ; cependant, la large sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.

- Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique : la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique. La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/L (300 à 700 µmol/L).

Mode d'administration :

Voie orale.

- La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas.

- L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.

- Le comprimé est à avaler sans l'écraser ni le croquer.

Mise en route du traitement :

- Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate, en cas de substitution par VALPROATE DE SODIUM ALTER LP 500 mg, la dose journalière doit être maintenue.

- S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres anti-épileptiques, introduire progressivement VALPROATE DE SODIUM ALTER LP 500 mg pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

- S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres anti-épileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.

- En cas de nécessité, l'association d'autres anti-épileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique interactions).
 

Absence d'information dans l'AMM.
 

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-EPILEPTIQUES, Code ATC : N03AG01.

- Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

- Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

- Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anticonvulsivante.

- Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

- Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

- Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.
 

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du médicament.

- Hépatite aiguë.

- Hépatite chronique.

- Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

- Porphyrie hépatique.

- Association au millepertuis.

- Association à la méfloquine.

Cette forme n'est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans (risque de fausse route).

DECONSEILLE :

- Ce médicament est généralement déconseillé en association à la lamotrigine.

- Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

- Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

- Grossesse :

1- Risque lié à l'épilepsie et aux anti-épileptiques : tous anti-épileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale. Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires. Cependant, l'interruption brutale du traitement anti-épileptique doit être évitée car elle expose la patiente à la survenue de crises qui pourraient avoir des conséquences préjudiciables tant pour la mère que pour le foetus.

2- Risque malformatif lié au valproate : chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin. Dans l'espèce humaine, le valproate semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible. La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 à 2 pour cent. Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres (en particulier réductionnelles) ont été rapportés. La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle. En conséquence : chez une femme épileptique traitée par le valproate, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception. Si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement anti-épileptique. Pendant la grossesse, un traitement anti-épileptique efficace par le valproate ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises. La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes épileptiques enceintes traitées par le valproate, n'est pas étayée à ce jour. Pour cette raison, la surveillance anténatale du tube neural en cas d'exposition au cours du premier mois de grossesse doit être effectuée de même façon, que la patiente ait reçu, ou non, de l'acide folique.

- Allaitement : le valproate passe faiblement dans le lait maternel. A ce jour, un seul cas de thrombopénie régressive à l'arrêt de l'allaitement est décrit chez un nourrisson de 3 mois. Par ailleurs, la littérature sur de faibles effectifs et l'expérience clinique ne relèvent pas d'autres effets indésirables chez les enfants allaités. En conséquence, l'allaitement peut être envisagé sous ce médicament en monothérapie en tenant compte de son profil d'effets indésirables (troubles hématologiques et hépatiques en particulier).
 

MISES EN GARDE :

Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 17 kg.

- L'introduction d'un médicament anti-épileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement anti-épileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques précautions d'emploi et effets indésirables) ou d'un surdosage.

- Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

HEPATOPATHIES :

- Conditions de survenue :

. Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

. Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

. Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie anti-épileptique.

- Signes évocateurs :

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir "conditions de survenue") 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

. d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

. d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

- Détection :

. Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.

. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par le valproate (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

PANCREATITE :

- Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

- Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie anti-épileptique.

- Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

PRECAUTIONS D'EMPLOI :

- Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique mises en garde).

- Il est à souligner que, comme avec la plupart des anti-épileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.

- Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.

- Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie chez les patients de cette classe d'âge (voir mises en garde).

- Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique effets indésirables).

- Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir mises en garde) et du risque hémorragique.

- Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

- En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

- Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.

- Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

- Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

- A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

- Ce médicament contient 46,2 mg de sodium par comprimé : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

- Grossesse :

Chez le nouveau-né : ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K. Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né, aussi à la naissance un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA) doivent être pratiqués. Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.
 

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène est à prendre en compte voire est déconseillée ou contre-indiquée selon la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine (voir ci-dessous), le bupropion, le tramadol.

ASSOCIATIONS CONTRE-INDIQUEES :

- Millepertuis :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

- Méfloquine :

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet convulsivant de la méfloquine.

ASSOCIATION DECONSEILLEE :

Lamotrigine :

Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

ASSOCIATIONS FAISANT L'OBJET DE PRECAUTIONS D'EMPLOI :

- Carbamazépine :

Augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anti-épileptiques.

- Carbapénèmes, monobactames : méropénème, panipénème, par extrapolation aztréonam, imipénème.

Chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.

- Felbamate :

Augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage.

Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.

- Phénobarbital, primidone :

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone avec signes de surdosage, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital ou la primidone.

Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital ou de primidone dès l'apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anti-épileptiques.

- Phénytoïne :

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anti-épileptiques.

- Topiramate :

Risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées au valproate, lorsque celui-ci est associé au topiramate.

Surveillance clinique et biologique renforcée en début de traitement et en cas de symptomatologie évocatrice.

ASSOCIATION A PRENDRE EN COMPTE :

Nimodipine (voie orale et par extrapolation, voie injectable) :

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par le valproate).

AUTRES FORMES D'INTERACTIONS :

Contraceptifs oraux :

En raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.
 

Sans objet.
 

- Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire.

- Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été décrits.

- Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : évacuation gastrique si indiquée, maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extrarénale.

- Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable, cependant quelques décès ont été rapportés.
 

Grossesse :

1 - Risque lié à l'épilepsie et aux anti-épileptiques :

Tous anti-épileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale. Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.

Cependant, l'interruption brutale du traitement anti-épileptique doit être évitée car elle expose la patiente à la survenue de crises qui pourraient avoir des conséquences préjudiciables tant pour la mère que pour le foetus.

2 - Risque malformatif lié au valproate :

Chez l'animal : l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.

Dans l'espèce humaine, le valproate semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural : myéloméningocèle, spina bifida, etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible.

La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 à 2 pour cent.

Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres (en particulier réductionnelles) ont été rapportés. La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.

En conséquence :

Chez une femme épileptique traitée par le valproate, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception.

Si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement anti-épileptique.

Pendant la grossesse, un traitement anti-épileptique efficace par le valproate ne doit pas être interrompu ; la monothérapie est souhaitable ; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.

La prévention par l'acide folique des anomalies du tube neural, chez les femmes épileptiques enceintes traitées par le valproate, n'est pas étayée à ce jour. Pour cette raison, la surveillance anténatale du tube neural en cas d'exposition au cours du premier mois de grossesse doit être effectuée de même façon, que la patiente ait reçu, ou non, de l'acide folique.

3 - Chez le nouveau-né :

Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.

Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né, aussi à la naissance un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA) doivent être pratiqués.

Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.

Allaitement :

Le valproate passe faiblement dans le lait maternel. A ce jour, un seul cas de thrombopénie régressive à l'arrêt de l'allaitement est décrit chez un nourrisson de 3 mois. Par ailleurs, la littérature sur de faibles effectifs et l'expérience clinique ne relèvent pas d'autres effets indésirables chez les enfants allaités. En conséquence, l'allaitement peut être envisagé sous ce médicament en monothérapie en tenant compte de son profil d'effets indésirables (troubles hématologiques et hépatiques en particulier).
 

- Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Hépatopathies (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales).

- Risque tératogène (voir rubrique grossesse et allaitement).

- Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.

- De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement ont été décrits.

- Etats confusionnels ou convulsifs : quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.

- Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.

- Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.

Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés : chute des cheveux, tremblements fins d'attitude et somnolence.

- Des céphalées ont également été rapportées.

- Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.

En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.

- Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.

- Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.

- Exceptionnellement des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.

- Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.

- De très rares cas d'oedème périphérique non sévère ont été rapportés.

- Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.