La mise en oeuvre et le suivi du traitement par Myfortic doivent être effectués par des médecins habilités à prendre en charge des patients transplantés.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalent d'acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des doses thérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.

Chez les patients de novo, le traitement par Myfortic doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation.

Myfortic peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients peuvent choisir l'une où l'autre option, mais une fois ce choix effectué, les patients doivent s'y conformer (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Afin de préserver l'intégrité de l'enrobage gastro-résistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés.

Dans les situations où il serait nécessaire d'écraser les comprimés de Myfortic, éviter l'inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Enfants et adolescents

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité du produit chez les enfants et les adolescents. Des données de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfants transplantés rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

La dose recommandée chez les patients âgés est de 720 mg deux fois par jour.

Insuffisants rénaux

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière de Myfortic ne doit pas dépasser 1440 mg chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Traitement au cours des épisodes de rejet

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA); la modification de la dose ou l'interruption du traitement par Myfortic n'est donc pas nécessaire.

Comprimé pelliculé rond, à bord biseauté, de couleur vert-jaune, avec la lettre "C" gravée sur une face.

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseur.

Code ATC : L04AA06.

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de Myfortic sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au vu du mécanisme d'action et des propriétés pharmacodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, un effet est toutefois peu probable.

Hypersensibilité au mycophénolate sodique, à l'acide mycophénolique ou au mycophénolate mofétil, ou encore à l'un des excipients (voir rubrique Liste des excipients).

Pour toute information concernant l'utilisation au cours de la grossesse, l'allaitement et la contraception, voir rubrique Grossesse et allaitement.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris Myfortic, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique Effets indésirables). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Chez les patients traités par Myfortic, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par le MPA doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10³/µl), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Myfortic.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, le MPA doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, le mycophénolate sodique et le mycophénolate mofétil ne peuvent pas être interchangés ou substitués indistinctement.

Myfortic a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes. L'expérience de l'utilisation de Myfortic en association avec des traitements d'induction tels que les globulines anti-lymphocytaires ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

Myfortic contient du lactose. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

L'administration concomitante de Myfortic et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l'efficacité.

Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu'au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Les interactions suivantes entre l'acide mycophénolique et d'autres médicaments ont été rapportées :

+ Aciclovir et ganciclovir

Les effets potentiels de l'administration concomitante de Myfortic et d'aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n'ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d'aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d'une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l'administration concomitante de Myfortic et de ces médicaments. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d'insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d'aciclovir/ganciclovir est possible; les recommandations posologiques pour l'aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.

+ Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium

Lors de l'administration simultanée de Myfortic et d'une dose unique d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium, une diminution de 37% de l'ASC et une diminution de 25% du Cmax du MPA ont été observées. L'administration intermittente d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium est possible pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, une administration chronique, journalière est à éviter en raison du risque de diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique et du risque de réduction de l'efficacité de Myfortic.

+ Contraceptifs oraux

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n'ont pas montré d'interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n'est à attendre entre Myfortic et les contraceptifs oraux.

+ Cholestyramine et médicaments fixant les acides biliaires

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de Myfortic et de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme la cholestyramine ou le charbon activé, car l'exposition au MPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.

+ Ciclosporine

Chez des transplantés rénaux stables, Myfortic à l'état d'équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l'exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec Myfortic, la ciclosporine diminue également les concentrations de MPA (d'environ 20%, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l'on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d'interaction n'ayant été conduite. Cependant, les études d'efficacité ayant été réalisées en utilisant Myfortic en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de Myfortic.

En l'absence de ciclosporine ou lors d'une interruption ou du relais de la ciclosporine par un autre immunosuppresseur, la dose de Myfortic devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

+ Tacrolimus

La pharmacocinétique de Myfortic à l'état d'équilibre a été étudiée au cours d'un essai croisé, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus.

Une augmentation de 19% (IC 90% : - 3, + 47) de l'AUC moyenne du MPA, ainsi qu'une diminution d'environ 30% (IC 90% : 16, 42) de l'AUC moyenne du MPAG ont été observées lorsque myfortic était administré en association avec tacrolimus comparativement à l'association avec Néoral.

Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d'AUC du MPA a été doublée lors du passage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l'AUC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie de Myfortic devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance attentive lors de la conversion d'un anti-calcineurine à l'autre.

+ Vaccins vivants atténués

Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97 %.

En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

Grossesse

Un traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu'au cours des 6 semaines suivant son arrêt.

Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de Myfortic n'est pas recommandée au cours de la grossesse et doit être réservée aux cas où il n'existe pas d'alternative thérapeutique. Les données concernant l'utilisation de Myfortic chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c'est-à-dire oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Des études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le MPA passe dans le lait maternel. Chez l'être humain, l'excrétion du MPA dans le lait maternel n'est pas connue. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves dus au MPA chez l'enfant allaité, Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés.

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Chez les patients transplantés rénaux traités par Myfortic jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d'entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d'entretien ; d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d'entretien.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Autres effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables, dont la relation de causalité avec Myfortic est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels Myfortic a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d'organes conformément à la base de données MedDRA.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 et <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (<1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Tableau 1

* : effet rapporté uniquement chez 1 patient sur 372

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de Myfortic par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

D'autres effets indésirables sont imputables aux dérivés de l'acide mycophénolique (y compris le mycophénolate mofétil) et constituent un effet de classe :

Troubles digestifs : colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

Troubles liés à l'immunosuppression : infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Troubles hématologiques : neutropénie, pancytopénie.