Posologie

La posologie recommandée est de deux injections uniquement intramusculaires de 0,9 mg de thyrotropine alfa, réalisées à24 heures d'intervalle.

Il est souhaitable que Thyrogen soit mis en oeuvre par des médecins expérimentés dans la prise en charge du cancer de la thyroïde.

Mode d'administration

Après reconstitution avec del'eau pour préparations injectables, 1,0 ml de solution (0,9 mg de thyrotropine alfa) est administrépar injection intramusculaire dans la fesse. Voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour les instructions de manipulation.

Pour la scintigraphie àl'iode radioactif ou l'ablation, l'iode radioactif doit être administré24 heures après la dernière injection de Thyrogen. L'examen scintigraphique de diagnostic doit avoir lieu 48 à 72 heures après l'administration de l'iode radioactif, alors que la scintigraphie post-ablation peut être retardée de quelques jours pour permettre àl'activitéde fond de diminuer.

Pour le dosage de la thyroglobuline sérique (Tg) dans le cadre du suivi, l'échantillon de sérum doit être prélevé72 heures après la dernière injection de Thyrogen.

Enfants

Etant donnéle manque de données relatives àl'administration de Thyrogen chez l'enfant, elle doit être exceptionnelle.

Personnes âgées

Les résultats des essais contrôlés ne montrent aucune différence en terme de sécuritéet d'efficacitéde Thyrogen entre les patients adultes de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans, lorsque Thyrogen est utiliséàdes fins diagnostiques.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières

L'administration de Thyrogen àdes patients atteints d'insuffisance hépatique ne nécessite pas de précautions particulières.

Les informations issues de la surveillance après commercialisation, ainsi que les informations publiées, laissent penser que l'élimination de Thyrogen est significativement plus lente chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique au stade ultime (IRSU) et dialysés, ce qui entraîne une augmentation des taux de TSH pendant plusieurs jours après le traitement. Cela pourrait entraîner une augmentation des risques de céphalée et de nausée. Il n'existe aucune étude portant sur d'autres schémas posologiques de Thyrogen chez les patients atteints d'IRSU pour recommender une diminutiondedose réduitedans cette population.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose d'iode radioactif administrée doit être évaluée avec soin par le spécialiste en médecine nucléaire.

Dans le cadre du suivi post-thyroïdectomie de patients atteints de cancer bien différenciéde la thyroïde, le dosage de Tg après stimulation par Thyrogen doit suivre les recommandations officielles.

Poudre lyophilisée blanche àblanc cassé.
La solution de Thyrogen doit former une solution transparente et incolore.

 

Classe pharmacothérapeutique: hormones du lobe antérieur de l'hypophyse et analogues, code ATC: H01AB01
La thyrotropine alfa (thyréostimuline humaine recombinante) est une glycoprotéine hétérodimère produite par la technologie de l'ADN recombinant. Elle est constituée de deux sous-unités liées de manière non covalente. Les ADNc codent pour une sous-unitéalpha de 92 résidus d'acides aminés comportant deux sites de N-glycosylation, et une sous-unitébêta de 118 résidus d'acides aminés comportant un site de N-glycosylation. Elle possède des propriétés biochimiques comparables àla thyréostimuline humaine naturelle (TSH). La liaison de Thyrogen aux récepteurs de la TSH sur les cellules épithéliales thyroïdiennes stimule la captation et la fixation de l'iode, ainsi que la synthèse et la libération de thyroglobuline, de triiodothyronine (T₃) et de thyroxine (T₄).
Chez les patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié, une thyroïdectomie quasi-totale ou totale est pratiquée. La détection optimale de reliquats thyroïdiens ou de cancer par scintigraphie à l'iode¹³¹ ou par dosage de la thyroglobuline et le traitement des reliquats thyroïdiens par iode radioactif nécessitent une concentration sérique élevée de TSH afin de stimuler l'incorporation de l'iode radioactif et/ou la sécrétion de thyroglobuline. La procédure standard pour augmenter la concentration sérique de TSH consiste àinterrompre le traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes, ce qui fait généralement ressentir chez les patients les signes et symptômes d'hypothyroïdie. Avec l'utilisation de Thyrogen, la stimulation de TSHnécessaire pour la captation de l'iode radioactif et la production de thyroglobuline est effectuée alors que les patients sont en état d'euthyroïdie sous TFHT, ce qui permet d'éviter la morbiditéassociée àl'hypothyroïdie.
Utilisation diagnostique
Deux études ont démontrél'efficacitéet la sécuritéde Thyrogen utilisépour permettre la scintigraphie àl'iode radioactif couplée au dosage de la thyroglobuline sérique pour la mise en évidence de tissu tumoral ou résiduel.L'une des études a comportédeux injections intramusculaires de 0,9 mg à 24 heures d'intervalle et trois injections intramusculaires de 0,9 mg à72 heures d'intervalle. Les deux posologies se sont révélées efficaces et les résultats des scintigraphies àl'iode radioactif ne différaient pas significativement de ceux obtenus après sevrage en hormones thyroïdiennes. Les deux posologies ont amélioréla sensibilité, l'exactitude et la valeur prédictive négative du dosage sérique de la thyroglobuline par rapport au dosage effectuépendant le traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes.
Lors d'essais cliniques pour la mise en évidence de tissu résiduel ou de récidive de cancer chez des patients thyroïdectomisés, une limite inférieure de positivitéde 0,5 ng/ml pour le dosage de thyroglobuline a étéchoisie. Des concentrations sériques de thyroglobuline de 3 ng/ml, 2 ng/ml et 1 ng/ml obtenues après stimulation par Thyrogen, ont la même signification que respectivement 10 ng/ml, 5 ng/ml et 2 ng/ml obtenues après arrêt du traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes. Dans ces études l'utilisation de Thyrogen pour le dosage sérique de la thyroglobuline a amélioré la sensibilitépar rapport au dosage réalisépendant le traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes. Un essai de Phase III portant sur 164 patients, a montréque le taux de détection du tissu d'origine thyroïdienne grâce au dosage sérique de thyroglobuline pratiquéaprès administration de Thyrogen, se situait entre 73 et 87 %, contre 42 à62 % sous traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes.
Dans unesérie de 35 patients ayant des métastases démontrées par la scintigraphie post-thérapeutique àl'iode radioactif ou par biopsie ganglionnaire, une concentration de Tg supérieure à2 ng/mL a été observée chez les 35 patients ayant reçu une stimulation par Thyrogen alors que la thyroglobuline sous traitement freinateur d'hormones thyroïdienne (TFHT) était supérieure à2 ng/ml chez 79 % d'entre eux.
Stimulation en préparation àl'ablation
Une étude comparative portant sur 60 patients àfaible risque a montréque le taux de réussite de l'ablation des reliquats thyroïdiens par 100 mCi d'iode radioactif chez les patients thyroïdectomisés ayant un cancer de la thyroïde était comparable chez les patients traités après arrêt du TFHT et chez les patients traités après administration de Thyrogen. Les patients étudiés étaient des adultes âgés de plus de 18 ans, atteints d'un cancer différenciéde la thyroïde, papillaire ou folliculaire (variante papillaire-folliculaire incluse), récemment diagnostiqué, caractérisés principalement (54 sur 60) par T1-T2, N0-N1, M0 (classification TNM). La réussite de l'ablation des reliquats a étéévaluée par scintigraphie àl'iode et dosage sérique de la thyroglobuline 8 mois après le traitement. Les 28 patients (100%) traités après arrêt du TFHT et les 32 patients (100%) traités après administration de Thyrogen ne présentaient pas de captation visible de l'iode radioactif dans le lit thyroïdien ou, si elle était visible, une captation <0,1% de l'activitéde l'iode radioactif administré. Le critère du dosage de la concentration de la Tg sérique après stimulation par Thyrogen <2 ng/ml huit mois après l'ablation a également servi àévaluer la réussite de l'ablation des reliquats thyroïdiens, mais seulement chez les patients dont les anticorps anti-Tg étaientnégatifs. L'utilisation de ce critère a montréque l'ablation des reliquats thyroïdiens a étéune réussite chez 18/21 patients (86%) et 23/24 patients (96%) appartenant respectivement au groupe sevrage et au groupe Thyrogen. La littérature médicale tend àprouver une efficacitémoindre de l'administration de Thyrogen par rapport au sevrage avec l'utilisation de 30 mCi d'iode radioactif. Par conséquent, l'efficacitéde Thyrogen avec une activité d'¹³¹I < 100 mCi n'a pas étéétablie.
Après l'utilisation de Thyrogen dans les deux indications, on n'observe pas l'altération de la qualitéde vie habituellement observée après sevrage en hormones thyroïdiennes.

Les effets sur l'aptitude àconduire des véhicules et àutiliser des machines n'ont pas étéétudiés.

·Hypersensibilitéàla thyréostimuline bovine ou humaine ou àl'un des excipients.
·Grossesse.

Thyrogen ne doit pas être administrépar voie intraveineuse.

Lorsque Thyrogen est utilisécomme alternative au sevrage en hormones thyroïdiennes, la sensibilitéla plus élevée pour la détection de reliquats thyroïdiens ou de cancer, est obtenue par l'association d'une scintigraphie du corps entier et du dosage de Tg. Des résultats faux négatifs peuvent se produire après stimulation par Thyrogen. S'il subsiste un doute important quant àla présence de métastases, il faut envisager une scintigraphie du corps entier et un dosage de la thyroglobuline après sevrage.

La présence d'autoanticorps antithyroglobuline est observée chez 18 à40% des patients atteints d'un cancer différenciéde la thyroïde. Ces anticorps peuvent induire un résultat faussement normal du dosage de la Tg sérique. Par conséquent, la recherche d'anticorps antithyroglobuline doit être associée au dosage de la Tg.

Une évaluation consciencieuse du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant d'administrer Thyrogen aux patients âgés àhaut risque atteints d'une cardiopathie (par ex., cardiopathie valvulaire, cardiomyopathie, maladie coronarienne et antécédents de tachyarythmie ou tachyarythmie en cours) qui n'ont pas subi de thyroïdectomie.

Effet sur la croissance et/ou la taille tumorale:

Chez des patients atteints de cancer de la thyroïde, plusieurs cas de stimulation de la croissance tumorale pendant le sevrage en hormones thyroïdiennes pour des procédures diagnostiques ont été attribués àl'élévation prolongée de la concentration circulante de thyréostimuline (TSH).

Il existe une possibilitéthéorique que Thyrogen, tout comme l'élévation de la TSH endogène lors de l'arrêt du traitement hormonal substitutif thyroïdien, entraîne une stimulation de la croissance tumorale. Lors d'essais cliniques avec la thyrotropine alfa, qui produit une augmentation de courte durée de la concentration sérique de TSH, aucun cas de croissance tumorale n'a étésignalé.

Du fait de l'élévation des concentrations en TSH aprèsl'administration de Thyrogen, les patients souffrant d'un cancer de la thyroïde avec métastases, en particulier lorsque ces dernières sont situées dans des espaces restreints tels que le cerveau, la moelle épinière et l'orbite ou lorsque la maladie infiltre le cou, peuvent présenter un oedème local ou une hémorragie focale au site des métastases provoquant une augmentation de la taille tumorale. Ceci peut entraîner des symptômes aigus en fonction de la localisation anatomique du tissu. Par exemple, des cas d'hémiplégie, d'hémiparésie ou de perte de la vision ont étésignalés chez les patients atteints de métastases du SNC. Il est recommandéd'envisager un traitement préalable par corticostéroïdes chez les patients dont le développement local de la tumeur peut compromettre les structures anatomiques vitales.

Il n'a pas étémenéd'études d'interaction entre Thyrogen et d'autres médicaments. Lors d'essais cliniques, on n'a pas observéd'interactions entre Thyrogen et les hormones thyroïdiennes triiodothyronine (T₃) et thyroxine (T₄) administratrés concomitamment.
L'utilisation de Thyrogen permet de réaliser une scintigraphie àl'ioderadioactif , alors que les patients sont euthyroïdiens grâce au traitement par hormones thyroïdiennes. Les données de cinétique de l'iode radioactif indiquent que lorsque la fonction rénale est réduite, la clairance de l'iode radioactif est d'environ 50 % plus importante en euthyroïdie qu'en hypothyroïdie, ce qui entraine une moindre rétention d'iode radioactif dans le corps au moment de la scintigraphie. Même si seule la dose de 3,7 GBq de ¹³¹I a étéévaluée lors de l'essai de stimulation en préparation àl'ablation, il faut tenir compte de ce facteur lorsque l'on évalue l'activitéde l'iode radioactif àadministrer pour la scintigraphie.

Etant donnée l'absence d'études de compatibilité, Thyrogen ne doit pas être mélangéàd'autres médicaments au cours de lamême injection.

Les données sur l'exposition àune posologie supérieure àcelle recommandée sont limitées aux études cliniques et àun programme de traitement spécial. Trois patients participant àdes essais cliniques et un patient suivant un programme de traitement spécial ont présentédes symptomes après avoir reçu des doses de Thyrogen supérieures àcelles recommandées. Deux patients ont eu des nausées après administration d'une dose intramusculaire de 2,7 mg , et chez un de ces patients, cet événement a également étéaccompagnédes effets secondaires suivants : faiblesse, étourdissements et céphalée. Le troisième patient a présentéles effets indésirables suivants après administration intramusculaire d'une dose de 3,6 mg : nausées, vomissements et bouffées de chaleur. Dans le cadre du programme de traitement spécial, un patient âgéde 77 ans atteint d'un cancer de la thyroïde métastatique et qui n'avait pas ététhyroïdectomiséa étévictime, après avoir reçu 4 doses de 0,9 mg de Thyrogen sur une durée de 6 jours, d'une fibrillation auriculaire, d'une décompensation cardiaque etd'un infarctus du myocarde fatal 2 jours plus tard.
Un autre patient qui participait àun essai clinique a présentédes symptômes après avoir reçu Thyrogen par voie intraveineuse. Ce patient a reçu 0,3 mg de Thyrogen au moyen d'un bolus intraveineux unique et a présenté15 minutes plus tard les symptômes suivants : nausées sévères, vomissements, transpiration profuse, hypotension et tachycardie.
En cas de surdosage, il est recommandéde rétablir l'équilibre hydrique et éventuellement d'administrer un antiémétique.

Thyrogen n'a fait l'objet d'aucune étude sur la reproduction chez l'animal.
On ignore si Thyrogen est dangereux pour le foetus en cas d'administration àla femme enceinte, ou s'il peut altérer les fonctions de reproduction.
Thyrogen en association avec une scintigraphie du corps entier est contre-indiquépendant la grossesse en raison de l'exposition du foetus àdes doses élevées d'iode radioactif. Les patientes ne doivent pas allaiter.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont des nausées et des céphalées se produisant respectivement chez 11 % et 6 % des patients.
Les effets indésirables mentionnés dans le premier tableau ont étéceux considérés comme liés au traitement par Thyrogen et comme survenant chez ≥ 1/1 000 patients lors de trois essais cliniques prospectifs (N=442). Le deuxième tableau inclut les effets indésirables qui ont étésignalés àGenzyme après l'AMM de Thyrogen. Les tableaux sont suivis par la description de certains autres effets supplémentaires.
Dans chaque regroupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant :

Système/Classe d'organe	Incidence chez le patient	Réaction indésirable
Affections gastro-intestinales	Très fréquent (> 1/10) :	Nausées
	Fréquent (> 1/100, ≤ 1/10) :	Vomissements
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent (> 1/100, ≤ 1/10) :	Fatigue
	Peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100) :	Affection pseudo-grippale, asthénie, pyrexie, frissons, dorsalgie
Affections du système nerveux	Fréquent (> 1/100, ≤ 1/10) :	Vertiges, céphalées
	Peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100) :	Paresthésie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100) :	Urticaire, éruption
Affections vasculaires	Peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100) :	Bouffée de chaleur

La liste suivante d'effets indésirables, considérés comme liés au traitement par Thyrogen, ont été signalés lors de la phase de pharmacovigilance :

Système/Classe d'organe	Incidence chez le patient	Réaction indésirable
Affections cardiaques	Très rare (≤ 1/10 000) :	Palpitations
Affections gastro-intestinales	Rare (> 1/10 000, ≤1/1000) :	Vomissements, nausées, diarrhées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très rare (≤ 1/10 000) :	Affection pseudo-grippale, asthénie, pyrexie, frissons, douleur, fatigue
Investigations	Très rare (≤ 1/10 000) :	Diminution de la TSH
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très rare (≤ 1/10 000) :	Arthralgie, myalgie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (ex kystes et polypes)	Très rare (≤ 1/10 000) :	Gonflement de la tumeur, douleur métastatique,
Affections du système nerveux	Rare (> 1/10 000, ≤1/1000) :	Vertiges, céphalées
	Très rare (≤ 1/10 000) :	Tremblements
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très rare (≤ 1/10 000) :	Dyspnée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très rare (≤ 1/10 000) :	Urticaire, éruption, prurit, hyperhidrose,
Affections vasculaires	Très rare (≤ 1/10 000) :	Bouffées vasomotrices

De très rares manifestations d'effets indésirables liés àla voie d'administration ont étésignalées, notamment : gêne, douleur, prurit, éruption et urticaire au site d'injection intramusculaire.
De très rares cas d'hyperthyroïdie ou de fibrillation auriculaire ont étéobservés lors de l'administration de Thyrogen 0,9 mg àdes patients avec une glande thyroïde partielle ou totale. Des manifestations d'hypersensibilitéont rarement étésignalées lors des essais cliniques et de la phase de pharmacovigilance. Ces réactions incluaient urticaire, éruption, prurit, bouffées vasomotrices et symptômes respiratoires. Pendant les essais cliniques, qui portaient sur 442 patients, aucun patient n'a développéd'anticorps contre la thyrotropine alfa après une seule utilisation ou une utilisation répétée limitée à27 patients. Néanmoins, l'apparition d'anticorps susceptibles degêner les dosages de la TSH endogène ne peut pas être totalement exclue.