Gélule en gélatine constituée d'une coiffe de couleur caramel sur laquelle est imprimé « Pfizer » à l'encre blanche et d'un corps orange sur lequel est imprimé « STN 25 mg » à l'encre blanche, contenant des granules de couleur jaune orangé.
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de protéine kinase
Code ATC : L01XE04
Mécanisme d'action
Le sunitinib inhibe plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse pathologique et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a été identifié comme un inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRa et PDGFRJ3), des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de cellule souche (KIT), du récepteur Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3), du récepteur du facteur stimulant la formation de colonies (CSF-1R) et du récepteur du facteur neurotrophique de la lignée gliale (RET). Les tests biochimiques et cellulaires ont montré que le principal métabolite du sunitinib présentait le même pouvoir inhibiteur que le sunitinib.
Efficacité et tolérancecliniques
La tolérance et l'efficacité cliniques de SUTENT ont été étudiées lors du traitement de patients présentant un GIST résistant à l'imatinib (patients dont la tumeur a progressé pendant ou après le traitement par l'imatinib) ou n'ayant pas toléré ce médicament (patients ayant présenté une toxicité significative pendant le traitement par l'imatinib, ayant empêché sa continuation), chez les patients atteints d'un MRCC et chez les patients atteints de pNET non résécables.
Les données d'efficacité reposent sur le temps jusqu'à progression tumorale et sur l'allongement de la durée de survie pour les patients atteints de GIST, sur la survie sans progression pour les patients atteints de MRCC non prétraités, sur les taux de réponse objective pour les patients atteints de MRCC après échec d'un traitement à base de cytokine et sur la survie sans progression pour les patients atteints de pNET.
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
Une première étude ouverte, en escalade de doses, a été menée chez des patients atteints de GIST après échec d'un traitement par l'imatinib (Dose médiane journalière maximale : 800 mg) dû à une résistance ou à une intolérance. Quatre-vingt dix-sept patients ont été inclus pour recevoir différentes doses et schémas posologiques ; 55 patients ont reçu 50 mg selon le schéma posologique recommandé de 4 semaines de traitement suivi de 2 semaines sans traitement (« schéma posologique 4/2 »).
Dans cette étude, le temps médian jusqu'à progression de la tumeur (Time to Tumour Progression TTP) était de 34,0 semaines (IC à 95 % : 22,0-46,0 semaines).
Une étude randomisée de phase III, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a été menée chez des patients atteints de GIST intolérants à un traitement par l'imatinib ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après le traitement (Dose Médiane journalière maximale : 800 mg). Trois cent douze patients ont été randomisés (selon un ratio de 2:1) pour recevoir soit 50 mg de SUTENT, soit un placebo, administré par voie orale à raison d'une prise par jour selon un schéma posologique 4/2, jusqu'à progression de la maladie ou sortie de l'étude pour une autre raison (207 patients ont reçu du SUTENT et 105 ont reçu un placebo). Le critère d'efficacité principal était le TTP, défini par le temps écoulé entre la randomisation et la première confirmation d'une progression tumorale.
Au moment de l'analyse intermédiaire pré-définie, le TTP médian sous SUTENT était de 28,9 semaines (IC à 95% : 21,3-34,1 semaines) selon l'évaluation de l'Investigateur et de 27,3 semaines (IC à 95% : 16,0-32,1 semaines) selon l'évaluation du Comité de revue indépendant, ce qui est statistiquement significativement plus long que le TTP observé sous placebo : 5,1 semaines (IC à 95 % : 4,4-10,1 semaines) selon l'évaluation de l'Investigateur et 6,4 semaines (IC à 95% : 4,4-10,0 semaines) selon l'évaluation du Comité de revue indépendant . La survie globale était statistiquement en faveur de SUTENT [hazard ratio : 0,491 (IC à 95% : 0,290-0,831)]. Le risque de mortalité était deux fois plus grand pour les patients dans le bras placebo comparé à celui des patients dans le bras Sutent.
Après l'analyse intermédiaire de l'efficacité et de la sécurité des patients, selon la recommandation du Comité de surveillance et de suivi (Data Safety Monitoring Board DSMB) indépendant, une levée d'aveugle a été réalisée et les patients du bras placebo se sont vus offrir le traitement par SUTENT en ouvert.
Au total, 255 patients ont reçu SUTENT dans la phase de traitement en ouvert de l'étude, dont 99 patients qui étaient initialement traités par placebo.
L'analyse des critères primaires et secondaires dans la partie en ouvert de l'étude a reconfirmé les résultats obtenus au moment de l'analyse intermédiaire, tel que montré dans le tableau suivant :
Tableau 5 - Résumé des critères d'efficacité (population ITT)
|
Traitement en double-aveugle a |
|
|
Médiane (IC à 95%) |
Hazard Ratio (HR) |
Groupe initialement traité par placebob |
Critère |
SUTENT |
Placebo |
(IC à 95%) |
p |
|
Primaire : TTP (en semaines) |
|
|
|
|
|
Intermédiaire |
27,3 (16,0 à 32,1) |
6,4 (4,4 à 10,0) |
0,329 (0,233 à 0,466) |
<0,001 |
- |
Final |
26,6 (16,0 à 32,1) |
6,4 (4,4 à 10,0 ) |
0,339 (0,244 à 0,472) |
<0,001 |
10,4 (4,3 à 22,0) |
Secondaire |
|
|
|
|
|
PFS (en semaines) c |
|
|
|
|
|
Intermédiaire |
24,1 (11,1 à 28,3) |
6,0 (4,4 à 9,9) |
0,333 (0,238 à 0,467) |
<0,001 |
- |
Final |
22,9 (10,9 à 28,0) |
6,0 (4,4 à 9,7) |
0,347 (0,253 à 0,475) |
<0,001 |
- |
ORR (%)d |
|
|
|
|
|
Intermédiaire |
6,8 (3,7 à 11,1) |
0 (-) |
NA |
0,006 |
- |
Final |
6,6 (3,8 à 10,5) |
0 (-) |
NA |
0,004 |
10,1 (5,0 à 17,8) |
OS (en semaines)e |
|
|
|
|
|
Intermédiaire |
- |
- |
0,491 (0,290 à 0,831) |
0,007 |
- |
Final |
72,7 (61,3 à 83,0)64,9 (45,7 à 96,0) |
0,876 (0,679 à 1,129) |
0,306 |
- |
a Les résultats du traitement en double-aveugle sont donnés pour la population ITT et en utilisant les mesures du radiologue centralisé, si approprié.
b Résultats d'efficacité pour les 99 sujets qui ont changé de traitement du placebo vers SUTENT après la levée d'aveugle. L'état initial a été repris au moment du changement de traitement et les analyses d'efficacité sont basées sur les évaluations des investigateurs.
c Les chiffres intermédiaires de PFS ont été mis à jour suite à un recalcul des données d'origine.
d Les résultats pour l'ORR sont donnés en pourcentages de sujets ayant montré une réponse confirmée avec un IC à 95%.
e La médiane n'est pas atteinte car les données ne sont pas encore matures.
La survie globale médiane (Overall Survival OS) dans la population ITT était de 72,7 semaines et 69,4 semaines (HR : 0,876 ; IC à 95% : 0,679 - 1,129 ; p=0,306), dans les bras SUTENT et placebo respectivement. Dans cette analyse, le bras placebo incluait les patients randomisés au placebo qui ont reçu par la suite un traitement par SUTENT en ouvert.
Cancer du rein métastatique (MRCC) non prétraité
Une étude randomisée de phase III, multicentrique, internationale évaluant l'efficacité et la tolérance du sunitinib versus interféron IFN-αchez des patients atteints d'un MRCC non prétraités a été menée. Sept cent cinquante patients ont été randomisés en deux groupes de traitement selon un ratio de 1/1, à savoir un groupe recevant du sunitinib par cycles consécutifs de 6 semaines consistant en l'administration de 50 mg par jour de sunitinib par voie orale pendant 4 semaines, suivie de 2 semaines de fenêtre thérapeutique (schéma 4/2), et un groupe recevant l'IFN-α en injection sous-cutanée de 3 millions d'unités (MU) la 1
e semaine, 6 MU la 2
e semaine et 9 MU la 3
e semaine et ensuite, chaque semaine suivante, 3 injections effectuées à des jours non consécutifs.
La durée médiane de traitement était de 11,1 mois (durée allant de 0,4 à 46,1 mois) pour le traitement par sunitinib et de 4,1 mois (durée allant de 0,1 à 45,6 mois) pour le traitement par IFN-α. Des évènements indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 23,7 % des patients recevant du sunitinib et chez 6.9 % des patients recevant l'IFN-α. Cependant, les taux d'arrêt du traitement liés aux évènements indésirables étaient de 20% pour le sunitinib et de 23 % pour de l'IFN-α. Les interruptions de traitement ont eu lieu chez 202 patients (54%) traités par sunitinib et 141 patients (39%) traités par IFN-α. Des réductions de doses ont eu lieu chez 194 patients (52%) traités par sunitinib et chez 98 patients (27%) traités par IFN-α. Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la sortie de l'étude.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS). Une analyse intermédiaire prévue dans l'étude a montré un avantage statistiquement significatif pour SUTENT comparé à l'IFN-α, dans cette étude, la valeur médiane de la PFS était de 47,3 semaines dans le groupe traité par sunitinib et de 22,0 semaines dans le groupe traité par IFN-α ; le risque relatif était égal à 0,415 (IC à 95 % : 0,320-0,539 ; valeur de p <0,001). Les autres critères étudiés regroupaient le taux de réponse objectif (objective response rate , ORR), la survie globale (overall survival, OS) et la tolérance. L'évaluation radiologique principale a été abandonnée après l'atteinte du critère principal. Lors de l'analyse finale, le taux de réponse objective tel que déterminé par les investigateurs était de 46% (IC à 95%: 41 - 51) pour le bras sunitinib et de 12,0% (IC à 95%: 9 -16) pour le bras IFN-α (p<0,001).
Le traitement par sunitinib a été associé à une durée de survie plus longue comparée à l'IFN-α. La survie globale médiane était de 114,6 semaines pour le bras sunitinib (IC à 95% : 100,1 - 142,9 semaines) et de 94,9 semaines pour le bras IFN-α (IC à 95%: 77,7 - 117,0 semaines) avec un hazard ratio de 0,821 (IC à 95%: 0,673 - 1,001 ; p=0,0510 par le test du log-rank non stratifié).
La survie sans progression et la survie globale, observées dans la population ITT, et telles que déterminées par l'évaluation clinique radiologique principale, sont résumées dans le tableau ci-dessous :
Résumé des critères d'efficacité (population ITT)
Résumé de la survie sans progression
|
Sunitinib
(N=375) |
IFN-α
(N=375) |
|
Sujets qui n'ont pas progressé ou qui ne sont pas décédés [n (%)] |
161 (42.9) |
176 (46.9) |
|
Sujets identifiés comme ayant progressé ou étant décédés [n (%)] |
214 (57.1) |
199 (53.1) |
|
PFS (en semaines)
Quartile (IC à 95% ) |
|
|
|
25% |
22.7 (18.0 à 34.0) |
10.0 (7.3 à 10.3) |
|
50% |
48.3 (46.4 à 58.3) |
22.1 (17.1 à 24.0) |
|
75% |
84.3 (72.9 à 95.1) |
58.1 (45.6 à 82.1) |
|
Analyse non stratifiée
Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) |
0.5268 |
|
IC à 95% pour le Hazard Ratio |
(0.4316 à 0.6430) |
|
Valeur de pa |
<0.0001 |
|
aà partir du test du log-rank bilatéral. |
|
Résumé de la survie globale |
Sunitinib
(N = 375) |
IFN-α
(N = 375) |
|
Sujets non identifiés comme décédés [n (%)] |
185 (49.3) |
175 (46.7) |
|
Sujets identifiés décédés [n (%)] |
190 (50.7) |
200 (53.3) |
|
Survie globale (en semaines) |
|
|
|
Quartile (IC à 95%) |
|
|
|
25% |
56.6 (48.7 à 68.4) |
41.7 (32.6 à 51.6) |
|
50% |
114.6 (100.1 à 142.9) |
94.9 (77.7 à 117.0) |
75% |
NA (NA à NA) |
NA (NA à NA) |
Analyse non stratifiée |
|
Hazard Ratio (sunitinib vs IFN-α) |
0.8209 |
IC à 95% pour le Hazard Ratio |
(0.6730 à 1.0013) |
Valeur de p a |
0.0510 |
aà partir du test du log-rank bilatéral.
NA : Non Applicable (Non Atteint) |
Cancer du rein métastatique (MRCC) après échec d'un traitement par cytokine Une étude de phase II a été conduite chez des patients après échec d'un traitement préalable par cytokine à base d'interleukine-2 ou d'IFN-α. Soixante-trois patients ont reçu 50 mg de sunitinib par voie orale, à raison d'une prise par jour pendant 4 semaines consécutives, suivies d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, correspondant à un cycle complet de 6 semaines (schéma posologique 4/2). Le critère d'efficacité principal était le taux de réponse objective (ORR) calculé d'après les critères d'évaluation des réponses tumorales relatives aux tumeurs solides (RECIST).
Dans cette étude, le taux de réponse objective était de 36,5 % (IC à 95 % : 24,7-49,6 %) et le temps médian jusqu'à la progression (TTP) de 37,7 semaines (IC à 95 % : 24,0-46,4 semaines).
Une étude confirmatoire multicentrique, en ouvert, non contrôlée, évaluant l'efficacité et la tolérance de SUTENT, a été menée chez des patients présentant un cancer du rein métastatique après échec d'un précédent traitement par cytokine. Cent six patients ont reçu au moins une dose de 50 mg de SUTENT selon le schéma 4/2.
Le principal critère d'efficacité de cette étude était le taux de réponse objective (ORR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le TTP, la durée de la réponse (DR) et la survie globale (OS).
Dans cette étude, le taux ORR était de 35,8 % (IC à 95 % : 26,8 % - 47,5 %) ; les valeurs médianes de la durée de la réponse et de la survie globale n'avaient pas encore été atteintes.
Tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET)
Une étude support de phase II, ouverte, multicentrique, a évalué l'efficacité et la tolérance de SUTENT en monothérapie à une dose journalière de 50 mg selon le schéma 4/2 [4 semaines de traitement, 2 semaines de fenêtre thérapeutique] chez des patients atteints de pNET non résécables. Dans une cohorte de 66 patients atteints d'une tumeur des îlots de Langerhans, le taux de réponse, critère principal, était de 17%.
Une étude pivot de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, portant sur le sunitinib en monothérapie, le groupe contrôle étant sous placebo a été menée chez des patients atteints de pNET non résécables.
Les patients devaient avoir présenté une progression documentée, sur la base des critères RECIST, dans les 12 derniers mois et ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit une dose journalière de 37.5 mg de sunitinib sans fenêtre thérapeutique préétablie (n=86) soit le placebo (n=85).
L'objectif principal était de comparer la survie sans progression (PFS) des patients recevant le sunitinib versus les patients recevant le placebo. D'autres critères comprenaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR), les résultats de l'auto-évaluation des patients (PRO) et la tolérance.
Les données démographiques étaient comparables entre le groupe sunitinib et le groupe placebo. De plus, 49% des patients recevant le sunitinib avaient une tumeur non fonctionnelle comparativement à 52% des patients recevant le placebo, et 92% des patients dans les deux bras présentaient des métastases hépatiques.
L'utilisation d'analogues de la somatostatine a été autorisée dans l'étude.
Un total de 66% des patients sous sunitinib avaient reçu une thérapie par voie systémique antérieure comparativement à 72% des patients sous placebo. De plus, 24% des patients du groupe sunitinib avaient reçu des analogues de la somatostatine contre 22% des patients du groupe placebo.
Un avantage cliniquement significatif pour la PFS évaluée par les investigateurs a été observé avec le sunitinib par rapport au placebo. La PFS médiane était de 11,4 mois pour le bras sunitinib comparé à 5,5 mois pour le bras placebo [hazard Ratio : 0,418 (IC à 95% : 0,263 - 0,662) valeur de p=0.0001]. Des résultats similaires ont été observés lorsque l'évaluation de la réponse tumorale basée sur l'application des critères RECIST pour des mesures tumorales faites par l'investigateur était utilisée pour déterminer la progression de la maladie, voir tableau 6.
Un hazard ratio (risque relatif ) en faveur de SUTENT a été observé dans tous les sous-groupes de patients, déterminés sur leurs caractéristiques à l'entrée dans l'étude, y compris une analyse par nombre de traitements systémiques antérieurs. Un total de 29 patients dans le bras sunitinib et 24 dans le bras placebo n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur ; parmi ces patients, le risque relatif pour la PFS était de 0,365 (IC à 95% : 0,156 - 0,857), p=0,0156. De la même manière, parmi les 57 patients dans le bras sunitinib (dont 28 ayant reçu 1 thérapie systémique antérieure et 29 ayant reçu 2 thérapies systémiques antérieures ou plus), et parmi les 61 patients dans le bras placebo (dont 25 patients ayant reçu 1 thérapie systémique antérieure et 36 ayant reçu 2 thérapies systémiques antérieures ou plus), qui avaient tous reçu au moins une thérapie systémique antérieure, le risque relatif pour la PFS était de 0,456 (IC à 95% : 0,264 - 0,787), p=0,0036.
Une analyse de sensibilité de la PFS a été menée au cours de laquelle la progression était basée sur les mesures tumorales rapportées par l'investigateur et au cours de laquelle tous les patients censurés pour toute raison autre que l'arrêt de l'étude, ont été considérés comme ayant présenté un évènement de PFS. Cette analyse a donné une estimation prudente de l'effet du traitement par le sunitinib et a conforté l'analyse primaire, en démontrant un risque relatif de 0,507 (IC à 95% : 0,350 - 0,733), p=0,000193. L'étude pivot dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas a été terminée prématurément selon les recommandations du Comité de surveillance (Drug Monitoring Committee) indépendant, et le critère principal a été basé sur l'évaluation de l'investigateur, ce qui a pu impacter les estimations de l'effet du traitement.
Afin d'éliminer un biais dans l'évaluation de la PFS par l'investigateur, une revue en aveugle, centralisée et indépendante des scanners a été réalisée et a confirmé l'évaluation de la PFS par l'investigateur, voir tableau 6.
Tableau 6 - Résultats d'efficacité de l'étude de phase III pNET
Paramètres d'efficacité |
SUTENT (n=86) |
Placebo (n=85) |
HR (IC à 95%) |
Valeur de p |
eva luation de la survie sans progression [médiane, mois (IC
à 95%)] par
l'investigateur |
11,4
(7.4, 19.8) |
5.5
(3.6, 7.4) |
0.418
(0.263, 0.662) |
0.0001a |
Survie sans progression [médiane, mois (IC
à 95%)] par
l'évaluation de la réponse tumorale basée sur l'application des critères RECIST à l'évaluation tumorale par l' investigateur |
12,6
(7,4, 16,9) |
5,4
(3,5, 6,0) |
0,401
(0,252, 0,640) |
0,000066 a |
Survie sans progression [médiane, mois (IC à 95%)] par la revue en aveugle, centralisée et indépendante de l'évaluation de la tumeur |
12,6
(11,1, 20,6) |
5,8
(3,8, 7,2) |
0,315
(0,181, 0,546) |
0,000015 a |
Survie globale [médiane, mois (IC
de 95%)] |
20.6
(20.6, NR) |
NR (15.5, NR) |
0.409
(0.187, 0.894) |
0.0204a |
Taux de réponse objective |
9.3
(3.2, 15.4) |
0 |
NA |
0.0066b |
IC=Intervalle de confiance,
HR=Hazard Ratio,
NA=Non applicable,
NR= Non atteint
atest du log-rank bilateral non stratifié
btest exact de Fisher
Les données de survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Il y a eu 9 décès dans le bras sunitinib et 21 décès dans le bras placebo. Une différence statistiquement significative en faveur du sunitinib par rapport au placebo a été observée sur le taux de réponse objective.
En cas de progression de la maladie, une levée d'aveugle était effectuée et les patients sous placebo ont eu la possibilité de prendre SUTENT en ouvert dans une étude d'extension séparée. En conséquence de l'arrêt prématuré de l'étude, une levée d'aveugle a été effectuée pour les patients restants dans celle-ci et ils ont eu la possibilité de prendre SUTENT en ouvert dans une étude d'extension. Un total de 59 patients du bras placebo ont reçu SUTENT dans une étude d'extension.
Les résultats du questionnaire de l'organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et de la qualité de vie (EORTC QLQC-30) ont démontré que la qualité de vie globale liée à la santé et les cinq domaines fonctionnels (physique, rôle, cognitif, émotionnel et social) ont été maintenus pour les patients recevant le sunitinib en comparaison avec le placebo avec des effets indésirables symptomatiques limités.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament (EMA) a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SUTENT dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) (voir rubrique
Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'EMA a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SUTENT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome rénal et du bassinet (à l'exclusion du néphroblastome, du néphroblastomatose, du sarcome à cellule claire, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal, et de la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique
Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique). L'EMA a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec SUTENT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (à l'exclusion des neuroblastomes, neuroganglioblastomes, et phéochromocytome) (voir rubrique
Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
