Le traitement par Inovelon doit être instauré par un médecin spécialise en pédiatrie ou en neurologie et expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.

Inovelon est administré par voie orale. Il doit être pris avec de l'eau deux fois par jour le matin et le soir, en deux doses égales. Un effet de l'alimentation ayant été observé, il est préférable de prendre Inovelon au cours des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Si le patient a des difficultés pour avaler, il est possible d'écraser les comprimés et de les prendre avec un demi-verre d'eau.

Utilisation chez les enfants âgés de quatre ans ou plus et de moins de 30 kg
Patients de < 30 kg ne recevant pas de valproate :
Le traitement doit être instauré à une dose journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la posologie peut être augmentée par paliers de 200 mg/jour, tous les deux jours, jusqu'à la dose maximale recommandée de 1000 mg/jour. Des doses pouvant atteindre 3600 mg/jour ont été étudiées chez un nombre limité de patients.

Patients de < 30 kg traités aussi par le valproate :
Le valproate diminuant significativement la clairance d'Inovelon, il est recommandé de diminuer la dose maximale d'Inovelon chez les patients de < 30 kg recevant un traitement concomitant par le valproate. Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, après un intervalle de temps d'au moins deux jours, la posologie peut être augmentée de 200 mg/jour, jusqu'à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour.

Utilisation chez les adultes et les enfants âgés quatre ans ou plus et de plus de 30 kg
Le traitement doit être instauré à la posologie journalière de 400 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée par paliers de 400 mg/jour, tous les deux jours, jusqu'à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.

Poids corporel	30,0 – 50,0 kg	50,1 – 70,0 kg	≥ 70,1 kg
Dose maximale	1800	2400	3200
recommandée
(mg/jour)

Des doses pouvant atteindre 4000 mg/jour (pour un poids corporel allant de 30 à 50 kg) ou 4800 mg/jour (pour un poids supérieur à 50 kg) ont été étudiées chez un petit nombre de patients.

Sujets âgés
Il existe peu de données sur l'utilisation d'Inovelon chez les sujets âgés. Les paramètres pharmacocinétiques du rufinamide n'étant pas altérés chez les sujets âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients de plus de 65 ans.

Patients insuffisants rénaux
Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère a indiqué qu'aucune adaptation posologique n'était nécessaire chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Patients insuffisants hépatiques
Son emploi n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Il est recommandé d'augmenter la dose avec prudence et précaution lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave n'est pas recommandée.
Effet des aliments
Inovelon doit être pris de préférence au cours des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Arrêt du traitement par Inovelon
L'arrêt du traitement doit être progressif. Dans les essais cliniques, le traitement par Inovelon était arrêté en réduisant la dose d'environ 25 % tous les deux jours.

En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, une évaluation clinique est nécessaire.

Des études non contrôlées en ouvert suggèrent une efficacité maintenue à long terme, bien qu'aucune étude contrôlée n'ait été conduite sur des périodes de plus trois mois.

Comprimés pelliculés roses, ovales, sécables, légèrement convexes, avec « Є263 » gravé sur une face, l'autre étant lisse.



Le comprimé peut être divisé en deux parties égales.

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, dérivés du carboxamide, code ATC : N03AF03.

Mécanisme d'action
Le rufinamide module l'activité des canaux sodiques, prolongeant leur état inactif. Le rufinamide est actif chez divers modèles animaux d'épilepsie.

Expérience clinique
Inovelon a été administré dans le cadre d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, à des doses pouvant atteindre 45 mg/kg/jour pendant 84 jours, à 139 patients dont les crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (comprenant à la fois des absences atypiques et des chutes brutales sans perte de conscience) sont mal contrôlées. Des patients (âgés de 4 à 30 ans) recevant 1 à 3 antiépileptiques concomitants à dose fixe ont été inclus. Chaque patient devait avoir présenté au moins 90 crises dans le mois ayant précédé l'entrée dans l'étude. On a observé une amélioration significative des trois critères principaux d'efficacité : la modification du pourcentage de la fréquence totale des crises d'épilepsie après 28 jours de la phase d'entretien, par rapport à sa valeur initiale (-35,8 % sous Inovelon contre -1,6 % sous placebo, p = 0,0006), le nombre de crises toniques/atoniques (-42,9 % sous Inovelon contre 2,2 % sous placebo, p = 0,0002) et le score d'intensité des crises résultant de l'évaluation globale effectuée par le parent/tuteur à la fin de la phase en double aveugle (forte ou très forte amélioration chez 32,2 % des patients sous Inovelon contre 14,5 % dans le bras placebo, p = 0,0041).

Le modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a démontré que la réduction de la fréquence des crises totales et des crises toniques/atoniques, l'amélioration de l'évaluation globale de l'intensité des crises et l'augmentation de la probabilité de réduction de la fréquence des crises étaient dépendantes des concentrations du rufinamide.

Inovelon peut provoquer vertiges, somnolence et vision trouble. L'effet d'Inovelon sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être léger à important selon la sensibilité individuelle. Il convient de conseiller aux patients de se montrer prudents au cours des activités nécessitant une grande vigilance, comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés triazolés ou à l'un des excipients.

Lors des études de développement clinique, il a été observé des cas d'état de mal épileptique sous rufinamide, alors qu'aucun cas n'a été observé avec le placebo. Ces événements ont conduit à l'arrêt du rufinamide dans 20 % des cas. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué si de nouveaux types de crises d'épilepsie apparaissent et (ou) si la fréquence de l'état de mal épileptique augmente par rapport à l'état initial du patient.

Les antiépileptiques, dont Inovelon, doivent être arrêtés progressivement afin de réduire le risque possible de crises d'épilepsie à l'arrêt. Dans les études cliniques, le traitement était arrêté en réduisant la dose d'environ 25 % tous les deux jours. Les données sur l'arrêt des traitements antiépileptiques associés, une fois l'épilepsie contrôlée par l'adjonction d'Inovelon, sont insuffisantes.

Le traitement par le rufinamide a été associé à des vertiges, une somnolence, une ataxie et des troubles de la marche, qui pourraient augmenter la survenue de chutes accidentelles dans cette population (voir rubrique Effets indésirables). Les patients et les aidants doivent exercer leur vigilance jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets possibles de ce médicament.

Des cas de syndrome grave d'hypersensibilité au médicament antiépileptique sont survenus en association avec le traitement par rufinamide. Les signes et symptômes étaient variés ; cependant les patients présentaient généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et une éruption cutanée associés à une atteinte d'autres organes / systèmes. Parmi les autres manifestations on peut citer une lymphadénopathie, des anomalies des épreuves fonctionnelles hépatiques et une hématurie. Les manifestions du trouble étant variables, d'autres signes et symptômes d'organes / systèmes non observés jusqu'ici peuvent apparaître. Ce syndrome s'est produit peu de temps après l'instauration du traitement par le rufinamide et dans la population pédiatrique. En cas de suspicion de cette réaction, il convient d'arrêter le rufinamide et d'instaurer un autre traitement. Tous les patients développant une éruption cutanée sous rufinamide doivent être étroitement surveillés.

Dans le cadre d'une étude clinique approfondie portant sur l'espace QT, le rufinamide a entraîné un raccourcissement de l'espace QTc, proportionnel à sa concentration. Bien que le mécanisme sous-jacent et la pertinence de ce résultat en terme d'innocuité ne soient pas connus, les cliniciens doivent utiliser leur jugement clinique avant de prescrire du rufinamide à des patients exposés à un risque accru de raccourcissement de l'intervalle QTc (par exemple, dans le cas d'un syndrome congénital du QT court ou chez les patients ayant des antécédents familiaux de ce syndrome).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s'assurer de l'utilisation d'un moyen de contraception approprié et doivent exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l'état clinique particulier de la patiente (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inovelon contient du lactose. Ne pas administrer en cas de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose/galactose.

Effets possibles d'autres médicaments sur Inovelon

Autres médicaments antiépileptiques
Les concentrations de rufinamide peuvent être abaissées lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la vigabatrine ou la primidone.

Lorsque l'administration de valproate est instaurée chez des patients traités par Inovelon, une augmentation importante des concentrations plasmatiques de rufinamide peut être observée. Les augmentations sont plus marquées chez les patients de faible poids (< 30 kg). Par conséquent, une diminution de la dose d'Inovelon chez les patients de < 30 kg doit être envisagée lors de l'instauration d'un traitement par le valproate (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'introduction ou l'arrêt de ces médicaments ou l'adaptation de leur posologie pendant le traitement par Inovelon peut nécessiter une adaptation de la posologie d'Inovelon.

Aucune modification significative de la concentration de rufinamide n'est observée après l'administration concomitante de lamotrigine, de topiramate ou de benzodiazépines.

Effet possible d'Inovelon sur d'autres médicaments

Autres médicaments antiépileptiques
Les interactions pharmacocinétiques entre le rufinamide et les autres agents antiépileptiques ont été évaluées chez les patients épileptiques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Le rufinamide ne semble pas avoir d'effet clinique pertinent sur les concentrations à l'équilibre de la carbamazépine, de lamotrigine, de phénobarbital, de topiramate ou de valproate.

Le rufinamide étant susceptible de diminuer la clairance de la phénytoïne et d'accroître les concentrations plasmatiques moyennes à l'équilibre de la phénytoïne en cas d'association, une réduction de la dose de phénytoïne doit être envisagée.

Contraceptifs oraux :
L'administration concomitante pendant 14 jours de 800 mg de rufinamide deux fois par jour et d'un contraceptif oral combiné comprenant 35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone a entraîné une diminution de l'ASC_0-24 moyenne de 22 % pour l'éthinylestradiol et de 14 % pour la noréthindrone. Aucune étude n'a été menée avec les autres contraceptifs oraux et avec les implants contraceptifs. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et sous contraceptif hormonal d'utiliser un moyen de contraception supplémentaire sûr et efficace (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

Enzymes du cytochrome P450
Le rufinamide est métabolisé par hydrolyse ; et n'est pas métabolisé de façon importante par les enzymes du cytochrome P450.De plus, le rufinamide n'inhibe pas l'activité des enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ainsi, il est improbable que des interactions cliniquement significatives dues à l'inhibition du système du cytochrome P450 par le rufinamide se produisent. Il a été montré que le rufinamide induisait l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et pouvait ainsi réduire les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette enzyme. L'effet était léger à modéré. L'activité moyenne du CYP3A, évaluée par la clairance du triazolam, a été augmentée de 55 % après 11 jours de traitement par le rufinamide à raison de 400 mg deux fois par jour. L'exposition au triazolam a été réduite de 36 %. Des doses plus fortes de rufinamide peuvent entraîner une induction plus marquée. Il n'est pas exclu que le rufinamide puisse également diminuer l'exposition à des médicaments métabolisés par d'autres enzymes ou transportés par des protéines de transport telles que la glycoprotéine P.

Il est recommandé de surveiller attentivement les patients traités par des médicaments métabolisés par le système enzymatique CYP3A, pendant deux semaines, au début ou après l'arrêt du traitement par Inovelon ou après une variation importante de la posologie. Il peut s'avérer nécessaire d'envisager une adaptation de la posologie du médicament administré de façon concomitante. Ces recommandations doivent également être prises en considération lorsque le rufinamide est utilisé en même temps que des médicaments avec une marge thérapeutique étroite comme la warfarine ou la digoxine.

Une étude spécifique d'interaction chez des sujets sains n'a mis en évidence aucune influence du rufinamide à une dose de 400 mg deux fois par jour sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine, un substrat du CYP1A2.

Il n'existe aucune donnée relative à l'interaction entre le rufinamide et l'alcool.

Sans objet.

Après un surdosage aigu, l'estomac peut être vidé par lavage gastrique ou vomissement provoqué. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour Inovelon. Un traitement symptomatique doit être instauré et peut comprendre une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration répétée de 7200 mg/jour n'a été associée à aucun signe ou symptôme majeur.

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général :
Il a été montré que dans la descendance de femmes épileptiques, la prévalence de malformations est deux à trois fois plus élevée que le taux d'environ 3 % dans la population générale. Dans la population traitée, on a observé une augmentation des malformations sous polythérapie. Toutefois, la part respective du traitement et (ou) de la maladie n'a pas été établie.

De plus, le traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu car l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au foetus.

Risque lié au rufinamide :
Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène, mais une foetotoxicité en présence d'une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rufinamide chez la femme enceinte.

En prenant en considération ces données, le rufinamide ne doit pas être administré pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception à moins d'une nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent tenter de s'assurer de l'utilisation d'un moyen de contraception approprié et doivent exercer leur jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux, ou les doses des composants du contraceptif oral, sont adaptés à l'état clinique particulier de la patiente (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si les femmes traitées par le rufinamide planifient une grossesse, l'indication de ce produit doit être pesée minutieusement. Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le rufinamide ne doit pas être interrompu car l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la mère et au foetus.

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du rufinamide dans le lait maternel. En raison de ses effets délétères possibles sur le nourrisson allaité, il convient d'éviter l'allaitement pendant le traitement de la mère par le rufinamide.

Pendant le programme de développement clinique, plus de 1900 patients avec différents types d'épilepsie, ont été exposés au rufinamide. Céphalées, vertiges, fatigue et somnolence ont été globalement les effets indésirables les plus fréquemment rapportés. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à une incidence plus élevée que pour le placebo chez des patients atteints de syndrome de Lennox-Gastaut ont été la somnolence et les vomissements. L'intensité des effets indésirables était généralement légère à modérée. Le taux d'interruption pour effets indésirables chez les patients souffrant de syndrome de Lennox-Gastaut a été de 8,2 % pour les patients recevant Inovelon et de 0 % pour les patients recevant un placebo. Les effets indésirables les plus fréquents entraînant un arrêt du traitement dans le groupe Inovelon ont été les éruptions cutanées et les vomissements.

Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo, au cours des études en double aveugle dans le syndrome de Lennox-Gastaut ou dans la population globale exposée au rufinamide sont énumérés dans le tableau ci-dessous par terme de préférence MedDRA, classe de système / organe et par fréquence.
Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100).

Classe de système organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Infections et infestations		Pneumonie Grippe Rhinopharyngite Infection auriculaire Sinusite Rhinite
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité*
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie Troubles de l'alimentation Diminution de l'appétit
Affections psychiatriques		Anxiété Insomnie
Affections du système nerveux	Somnolence* Céphalées Vertiges*	Etat de mal épileptique* Convulsions Troubles de la coordination* Nystagmus Hyperactivité psychomotrice Tremblement
Affections oculaires		Diplopie Vision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Vertige
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Epistaxis
Affections gastrointestinales	Nausées Vomissements	Douleurs abdominales hautes Constipation Dyspepsie Diarrhée
Affections hépatobiliaires			Elévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption cutanée*
		Acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques et infections osseuses :		Mal de dos
Affections des organes de reproduction et du sein		Oligoménorrhée
Classe de système organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue	Trouble de la marche*
Investigations		Perte de poids
Blessure, intoxication		Traumatisme crânien Contusion

* Se référer à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.