Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque prise de Cayston. Les bronchodilatateurs à action rapide peuvent être pris entre 15 minutes et 4 heures avant l'administration de chaque prise de Cayston et les bronchodilatateurs de longue durée d'action, entre 30 minutes et 12 heures avant.

Pour les patients recevant plusieurs traitements respiratoires différents, il est recommandé d'observer l'ordre suivant :

1. bronchodilatateur

2. dornase alfa

3. kinésithérapie respiratoire

4. autres médicaments inhalés

5. Cayston.

Chez l'adulte

La dose reommandée chez l'adulte est de 75 mg trois fois par 24 heures pendant 28 jours.

Les doses doivent être prises à 4 heures d'intervalle au moins.

Des données contrôlées sur l'efficacité de cycles multiples ne sont pas encore disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Seul le médecin pourra décider si des cycles supplémentaires, c'est-à-dire en plus du cycle initial de 28 jours, sont à envisager. Si des cycles supplémentaires sont prescrits, un minimum de 28 jours sans traitement par Cayston est alors recommandé.

Chez l'enfant

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les personnes âgées

Les études cliniques de Cayston n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour déterminer si ces derniers répondent au traitement différemment des patients plus jeunes. Si Cayston doit être prescrit chez le sujet âgé, alors la posologie sera la même que chez l'adulte.

Insuffisance rénale

L'aztréonam est excrété par voie rénale ; par conséquent l'administration de Cayston chez l'insuffisant rénal (créatinine sérique > 2 fois la limite supérieure de la normale) doit être faite avec prudence. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, la concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston étant très faible (environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Cayston en cas d'insuffisance hépatique sévère (ALAT ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique.

Mode d'administration

Cayston est administré exclusivement par voie inhalée.

Cayston doit être utilisé exclusivement avec le nébuliseur Altera et le tamis générateur d'aérosols Altera raccordé à une unité de commande Altera ou à une unité de commande eFlow rapid. Voir les instructions sur la reconstitution du produit avant administration à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanchâtre

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres bêta-lactamines, code ATC : J01DF01

Mécanisme d'action

L'aztréonam montre une activité in vitro contre des agents pathogènes aérobies à Gram négatifs, incluant P. aeruginosa. L'aztréonam se lie avec les protéines de liaison de la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des parois cellulaires bactériennes, suivie d'une filamentation et d'une lyse cellulaire.

Mécanismes de résistance

La perte de sensibilité à l'aztréonam chez les patients atteints de mucoviscidose due à P. aeruginosa survient soit par sélection de souches avec des mutations chromosomiques, soit, dans de rares cas, par acquisition de gènes portés par des plasmides/intégrines.

Les mécanismes de résistance connus à l'aztréonam faisant intervenir la mutation des gènes chromosomiques sont les suivants : hyperexpression des bêta-lactamases de classe C AmpC et régulation par augmentation de l'activité de la pompe à efflux MexAB-OprM. Le mécanisme de résistance connu à l'aztréonam faisant intervenir l'acquisition de gènes implique l'acquisition d'enzymes bêta-lactamases à large spectre (ESBL) qui hydrolysent l'anneau à quatre éléments de l'aztréonam contenant l'azote.

Les ESBL bêta-lactamases des classes A, B et D ont généralement une activité faible ou nulle contre l'aztréonam. Les bêta-lactamases de classe A pour lesquelles une hydrolyse de l'aztréonam a été signalée sont notamment celles du type VEB (principalement en Asie du sud-est), du type PER (Turquie) et des types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du sud). De rares cas d'organismes avec métallo-bêta-lactamases (MBL), de classe B, résistants à l'aztréonam, VIM-5 (K. pneumoniae et P. aeruginosa - Turquie), VIM-6 (P. putida - Singapour) et VIM-7 (P. aeruginosa - États-Unis), ont été signalés ; il est toutefois possible que ces organismes aient exprimé des mécanismes de résistance multiples et qu'une MBL n'ait donc pas été responsable de la résistance observée à l'aztréonam. Dans de rares cas, des bêta-lactamases de classe D ont été signalées dans des isolats cliniques de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis), celles-ci hydrolysant l'aztréonam.

Microbiologie

Chaque expectoration de patient atteint de mucoviscidose peut contenir différents isolats de P. aeruginosa et chaque isolat peut présenter un niveau différent de sensibilité in vitro à l'aztréonam. Les méthodes de test de sensibilité antimicrobienne in vitro utilisées dans les traitements par l'aztréonam par voie parentérale peuvent être utilisées pour contrôler la sensibilité de P. aeruginosa isolé des patients atteints de mucoviscidose.

Lors des études contrôlées de phase 3 versus placebo ayant évalué Cayston, les concentrations locales d'aztréonam étaient généralement supérieures aux valeurs de la CMI de l'aztréonam pour P. aeruginosa quel que soit son niveau de sensibilité.

Le traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour sur un cycle de 28 jours a conduit à des améliorations cliniques importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la densité en UFC de P. aeruginosa dans les expectorations, que la CMI la plus élevée de P. aeruginosa à l'aztréonam ait été supérieure ou inférieure à la concentration critique déterminée pour l'administration intraveineuse de l'aztréonam (8 µg/ml). Les analyses visant à établir un rapport entre la CMI et la réponse au traitement n'ont pas permis d'établir des concentrations critiques pour Cayston. Au cours de l'administration de 6 cycles de traitement par Cayston, la CMI₅₀ et la CMI₉₀ de P. aeruginosa n'ont pas été modifiées (± 2 changements de dilution) ; il existe toutefois un risque théorique que les patients traités par Cayston puissent développer des souches de P. aeruginosa résistantes à l'aztréonam ou à d'autres bêta-lactamines.

Lors des études ayant évalué Cayston sur un à six cycles de 28 jours, aucune augmentation cliniquement significative n'a été observée lors de l'isolement d'autres bactéries pathogènes respiratoires apparues sous traitement (Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans et Staphylococcus aureus).

Expérience clinique :

Cayston a été évalué sur une période de 28 jours de traitement (un cycle) dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo (CP-AI-005 et CP-AI-007). Les patients participant à ces études pouvaient recevoir des cycles multiples de traitement par Cayston dans le cadre d'une étude de suivi en ouvert (CP-AI-006). Les critères d'inclusion étaient notamment un VEMS prédit compris entre 25 % et 75 % et une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa. Au total, 344 patients majoritairement adultes (77 %) ont été traités dans ces études. Les études ont été menées en utilisant le nébuliseur Altera.

CP-AI-007

Dans l'étude CP-AI-007, 164 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été randomisés selon un ratio de 1 :1, aux groupes recevant Cayston 75 mg par inhalation (80 patients) ou le placebo (84 patients) 3 fois par jour pendant 28 jours (un cycle). Les patients ne devaient pas avoir reçu d'antibiotiques anti-pyocyaniques pendant au moins 28 jours avant le traitement par le médicament de l'étude.

La fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires des patients se sont améliorés de façon significative entre le début de l'étude et J28 chez les patients traités par un cycle de Cayston.

CP-AI-005

Dans l'étude CP-AI-005, 246 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été recrutés. Tous les patients ont été traités par une solution de tobramycine pour nébulisation (STN) 300 mg, 2 fois par jour pendant les quatre semaines précédant immédiatement le traitement par Cayston ou par placebo reçu 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours. Les patients ont continué à prendre leurs traitements préalables, notamment des antibiotiques macrolides. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2 :2 :1 :1, aux groupes recevant Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou le placebo à volume équivalent 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours immédiatement après le cycle de 28 jours de STN en ouvert.

Le traitement par Cayston a abouti à des améliorations significatives de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires à J28 chez les 66 patients ayant reçu un cycle de traitement par Cayston 75 mg, 3 fois par jour.

CP-AI-006

L'étude CP-AI-006 était une étude de suivi en ouvert faisant suite aux études CP-AI-005 et CP-AI-007, visant à évaluer la sécurité d'emploi d'une exposition répétée à Cayston et les effets sur les critères d'évaluation de la maladie de cycles multiples de 28 jours. Les patients ont reçu Cayston à la même fréquence (2 ou 3 fois par jour) avec laquelle ils recevaient Cayston ou le placebo dans les études randomisées. Les patients ont continué de prendre leurs traitements préalables et, lorsque nécessaire, des antibiotiques supplémentaires ont été utilisés chez la majorité des patients pour traiter les exacerbations. Chaque cycle de 28 jours de Cayston a été suivi d'une période de 28 jours sans traitement. Sur les six cycles de traitement de 28 jours, les mesures de la fonction pulmonaire (VEMS), les scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et les valeurs log₁₀ des UFC de P. aeruginosa ont fait apparaître une tendance à l'amélioration lorsque les patients étaient sous traitement par rapport aux périodes sans traitement. Cependant, en raison de la nature non contrôlée de l'étude et des traitements concomitants utilisés, aucune conclusion ne peut être émise sur la durabilité du bénéfice observé à court terme sur les cycles de traitement ultérieurs.

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires apportées par ce produit sont attendues.

L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, étant donnés le profil de sécurité d'emploi et le mécanisme d'action du produit, aucun effet de Cayston sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est attendu.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Réactions allergiques

En cas de réaction allergique à Cayston, arrêter l'administration du médicament et instaurer le traitement approprié. L'apparition d'une éruption cutanée peut être le signe d'une réaction allergique à Cayston.

Une réaction croisée est possible en cas d'antécédents d'allergie aux antibiotiques de type bêta-lactamines, tels que pénicillines, céphalosporines et/ou carbapénèmes. Les données chez l'animal et l'homme montrent un faible risque de réaction croisée entre l'aztréonam et les bêta-lactamines. L'aztréonam, de la classe des monobactames, n'est que faiblement immunogène. Il est toutefois

conseillé de procéder avec prudence en cas d'administration de Cayston à des patients ayant des antécédents d'allergie aux bêta-lactamines.

Les effets indésirables rares et sévères qui suivent, n'ont pas été observées avec Cayston à ce jour, mais ont été signalées à la suite de l'utilisation parentérale d'autres produits contenant de l'aztréonam : syndrome de Lyell, anaphylaxie, purpura, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.

Bronchospasme

Le bronchospasme est une complication associée aux traitements par nébuliseurs. Au cours des études, avant l'administration du traitement, les patients ont reçu un traitement préalable par un bronchodilatateur. Après l'administration du traitement étudié, une réduction aiguë de ≥ 15 % du volume expiratoire maximum seconde (VEMS) a été observée chez 3 % des patients traités par Cayston et 4 % des patients ayant reçu le placebo, en dépit du traitement préalable par un bronchodilatateur. Les patients doivent utiliser un bronchodilatateur avant chaque administration de Cayston. En cas de bronchospasme suspecté être lié à une réaction allergique, des mesures appropriées doivent être prises (voir le paragraphe « Réactions allergiques » ci-dessus).

Autres précautions

Lors des études cliniques, l'efficacité et la sécurité d'emploi de Cayston n'ont pas été évaluées chez les patients dont le VEMS prédit était inférieur à 25 % ou supérieur à 75 %. Ont également été exclus des études cliniques les patients chez lesquels Burkholderia cepacia a été isolé dans les expectorations au cours des 2 années précédentes.

L'aztréonam injectable ne doit pas être utilisé dans les nébuliseurs Altera ou autres nébuliseurs. L'aztréonam injectable n'a pas été développé pour une administration par inhalation ; il contient de l'arginine, une substance pouvant provoquer une inflammation pulmonaire.

La prolifération de P. aeruginosa résistant aux antibiotiques et la surinfection par d'autres agents pathogènes constituent des risques potentiels associés au traitement antibiotique. Le développement d'une résistance lors du traitement par l'aztréonam inhalé peut restreindre les alternatives thérapeutiques en cas d'exacerbations aiguës. Lors des études cliniques de Cayston, aucune augmentation cliniquement significative de la prévalence de P. aeruginosa résistant aux antibiotiques ou d'autres bactéries pathogènes respiratoires n'a été observée chez les patients traités par Cayston trois fois par jour. Chez les patients infectés par un P. aeruginosa multi-résistant, une amélioration des symptômes respiratoires et de la fonction pulmonaire a été observée après traitement par Cayston. Une prévalence accrue d' Aspergillus et de Candida a été observée sur la durée chez les patients ayant reçu plusieurs cycles de traitement par Cayston. On ignore si ces données sont cliniquement significatives.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Cependant, aucun signe d'interaction médicamenteuse n'a été décelé lors des études cliniques au cours desquels Cayston a été administré en concomitance avec des bronchodilatateurs, de la dornase alfa, des enzymes pancréatiques, de l'azithromycine, de la tobramycine, des corticostéroïdes oraux (moins de 10 mg par jour/20 mg tous les deux jours) et des corticostéroïdes inhalés.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucun effet indésirable spécifiquement associé au surdosage de Cayston n'a été identifié. La concentration plasmatique de l'aztréonam après administration de Cayston (75 mg) étant d'environ 0,6 µg/ml, tandis que la concentration sérique atteint 54 µg/ml après administration d'aztréonam injectable (500 mg), aucun problème de sécurité d'emploi lié au surdosage de Cayston n'est attendu.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'aztréonam chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects en matière de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

La concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston est faible par rapport à une dose standard d'aztréonam injectable (environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose de 500 mg d'aztréonam injectable).

Cayston ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement par l'aztréonam.

L'aztréonam est excrété en très faible concentration, dans le lait maternel humain après administration par voie injectable. La concentration systémique de l'aztréonam après administration inhalée de Cayston représente environ 1 % de la concentration atteinte avec une dose standard d'aztréonam injectable. Par conséquent et en raison de sa faible absorption orale, il est attendu que l'exposition à l'aztréonam du nourrisson allaité dont la mère est traitée par Cayston soit probablement extrêmement faible.

Cayston peut être utilisé au cours de l'allaitement.

La sécurité d'emploi de Cayston a été évaluée lors de trois études de phase 3 chez 344 patients majoritairement adultes (77 %) présentant une infection chronique à P. aeruginosa. Lors de deux études de phase 3 contrôlées versus placebo, les patients ont reçu Cayston 75 mg 2 fois (69 patients) ou 3 fois (146 patients) par jour pendant 28 jours. Lors d'une étude de phase 3 de suivi en ouvert, 274 patients atteints de mucoviscidose ont reçu jusqu'à neuf cycles de traitement de 28 jours par Cayston 75 mg 2 ou 3 fois par jour.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement lors des études contrôlées versus placebo sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : sifflement, toux, douleur pharyngolaryngée, congestion nasale
Fréquent : bronchospasme non allergique, gêne thoracique, rhinorrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : fièvre

Les réactions indésirables rares et sévères qui suivent, n'ont pas encore été observées avec Cayston à ce jour, mais ont été signalées suite à l'utilisation parentérale d'autres produits contenant de l'aztréonam : syndrome de Lyell, anaphylaxie, purpura, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, urticaire, pétéchies, prurit, diaphorèse.