Le traitement par Kepivance doit être contrôlé par un médecin spécialisé dans les traitements anticancéreux.

- Adulte :

. La posologie recommandée de Kepivance est de 60 microgrammes/kg/jour, administrés en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et après le traitement myélo-ablatif soit un total de 6 doses de palifermin (voir ci-dessous). En raison d'une faible tolérance locale, Kepivance ne doit pas être administré par voie sous-cutanée.

. La solution reconstituée de Kepivance ne doit pas être laissée plus d'une heure à température ambiante et doit être conservée à l'abri de la lumière. Avant administration, contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

. Traitement prémyélo-ablatif : les 3 premières doses doivent être administrées avant le traitement myélo-ablatif, la troisième dose devant être administrée 24 à 48 heures avant le traitement myélo-ablatif.

. Traitement post-myélo-ablatif : les 3 dernières doses doivent être administrées après le traitement myélo-ablatif ; la première de ces 3 doses doit être administrée le même jour que l'injection de cellules souches hématopoïétiques mais après celle-ci, et au plus tôt 4 jours après la dernière administration de Kepivance en traitement prémyélo-ablatif.

Voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.

- Enfant et adolescent :

La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. Kepivance ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent en l'absence de données complémentaires.

- Insuffisance rénale :

Un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Insuffisance hépatique :

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Patient âgé :

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez le patient âgé (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
 

Poudre lyophilisée blanche.
 

Groupe pharmacothérapeutique : AGENTS DETOXIFIANTS DANS LE TRAITEMENT ANTICANCEREUX. Code ATC : V03AF08.

Le palifermin est une protéine de 140 acides aminés avec un poids moléculaire de 16,3 kilodaltons. Le palifermin diffère du KGF humain endogène par la suppression des 23 premiers acides aminés N-terminaux, afin d'améliorer la stabilité de la protéine.

- Mécanisme d'action :

Le KGF est une protéine qui se lie spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules épithéliales cibles et qui stimule ainsi la prolifération, la différenciation et la régulation positive des mécanismes cytoprotecteurs (e.g. induction d'enzymes anti-oxydantes). Le KGF endogène est un facteur de croissance spécifique des cellules épithéliales, produit par les cellules mésenchymateuses, avec une régulation positive naturelle en réponse aux lésions tissulaires épithéliales.

- Pharmacologie :

Chez des sujets sains, la prolifération des cellules épithéliales a été évaluée par la coloration immunohistochimique de Ki67. Chez 3 des 6 sujets sains ayant reçu le palifermin à 40 microgrammes/kg/jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, une intensification triplée ou plus de la coloration de Ki67 dans des biopsies de muqueuse buccale a été mise en évidence 24 heures après administration de la troisième dose. Chez les sujets sains ayant reçu une dose unique intraveineuse comprise entre 120 et 250 microgrammes/kg, une prolifération dose-dépendante des cellules épithéliales a été observée 48 heures après administration.

- Etudes cliniques :

. Le développement clinique de palifermin, administré dans le cadre d'un traitement myélotoxique nécessitant un support par cellules souches hématopoïétiques (CSH), a été mené chez 650 patients atteints d'hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, et dans une étude de pharmacocinétique.

. L'efficacité et la tolérance de palifermin ont été établies lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant reçu un traitement cytotoxique à haute dose comprenant une irradiation corporelle totale fractionnée (dose totale 12 Gy), de l'étoposide à haute dose (60 mg/kg) et du cyclophosphamide à haute dose (100 mg/kg), suivi d'un support par CSSP, pour le traitement des hémopathies malignes [lymphome non Hodgkinien (LNH), maladie de Hodgkin, leucémie aiguë myéloïde (LAM), leucémie aiguë lymphoïde (LAL), leucémie myéloïde chronique (LMC), leucémie lymphoïde chronique (LLC) et myélome multiple]. Dans cette étude, 212 patients ont été randomisés et ont reçu soit le palifermin, soit le placebo. Le palifermin a été administré sous forme d'injection intraveineuse quotidienne de 60 microgrammes/kg pendant 3 jours consécutifs avant le début du traitement cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs juste après l'injection des cellules souches du sang périphérique.

. Le critère principal d'efficacité de l'étude a été le nombre de jours pendant lesquels les patients ont développé une mucite buccale sévère (grade 3/4 sur l'échelle de l'Organisation Mondiale de la Santé - OMS). Les autres critères d'évaluation ont été l'incidence, la durée et la sévérité de la mucite buccale ainsi que le recours aux analgésiques morphiniques. Aucun retard de récupération hématopoïétique n'a été observé chez les patients traités par palifermin comparés à ceux ayant reçu le placebo. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2.

TABLEAU 2. Mucite buccale et conséquences cliniques - Etude avec support par CSH :

Placebo n = 106 / Palifermin (60 microgrammes/kg/jour) n = 106 / Valeur de p*.

- Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS)** :

9 (6, 13) / 3 (0, 6) / < 0,001.

- Incidence de la mucite buccale de grade 3/4 (OMS) : 98% / 63% / < 0,001.

- Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS) chez les patients concernés : 9 (6, 13) (n = 104) / 6 (3, 8) (n = 67) / -.

- Incidence de la mucite buccale de grade 4 (OMS) : 62% / 20% / < 0,001.

- Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 2/3/4 (OMS) : 14 (11, 19) / 8 (4, 12) / < 0,001.

- Analgésiques morphiniques pour une mucite buccale :

. Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours : 11 (8, 14) / 7 (1, 10) / < 0,001.

. Dose médiane (25ème, 75ème percentile) cumulée (mg d'équivalent morphine) : 535 (269, 1429) / 212 (3, 558) / < 0,001.

- Incidence de la Nutrition Parentérale Totale (NPT) : 55% / 31% / < 0,001.

- Incidence de la neutropénie fébrile : 92% / 75% / < 0,001.

*En utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié pour le centre à l'étude.

**Echelle de mucite buccale de l'OMS : Grade 1 = douleur/érythème ; Grade 2 = érythème, ulcérations, alimentation solide ; Grade 3 = ulcérations, alimentation uniquement liquide ; Grade 4 = alimentation impossible.

Au cours de cette étude clinique de phase 3, les patients traités par palifermin ont manifesté une amélioration significative des symptômes concernant les douleurs buccopharyngées et leur impact sur la déglutition, la prise de boissons, l'alimentation et la parole. Ces résultats ont été fortement corrélés à l'évaluation par le clinicien de la mucite buccale selon l'échelle de l'OMS.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité au palifermin, à l'un des excipients ou aux protéines dérivées d'Escherichia coli.

- Allaitement : en l'absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.

- En raison d'une faible tolérance locale, Kepivance ne doit pas être administré par voie sous-cutanée.

- Enfant et adolescent : la tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. Kepivance ne doit pas être utilisé chez l'enfant ou l'adolescent en l'absence de données complémentaires.

- Insuffisance hépatique : la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

- Patient âgé : la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez le patient âgé.

DECONSEILLE :

Grossesse : aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Kepivance chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement. Le risque potentiel pour l'embryon ou le foetus humain n'est pas connu. Kepivance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
 

- Kepivance ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant ou suivant l'administration de la chimiothérapie cytotoxique ou pendant celle-ci. Lors d'un essai clinique, l'administration de Kepivance dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie a entraîné une augmentation de la sévérité et de la durée de la mucite buccale.

- Si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d'une voie d'abord intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium avant et après administration de Kepivance, voir rubrique incompatibilités.

- L'expression des récepteurs au KGF au niveau du cristallin est avérée. A ce jour, les études cliniques n'ont pas mis en évidence une opacification du cristallin chez des patients traités par Kepivance. Les effets à long terme ne sont pas encore connus.

- La tolérance à long terme de Kepivance n'a pas été complètement évaluée en ce qui concerne la survie globale, la survie sans progression et les cancers secondaires.

- Kepivance est un facteur de croissance stimulant la prolifération des cellules épithéliales exprimant le récepteur au KGF. La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur au KGF.
 

- Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Kepivance. Kepivance étant une protéine thérapeutique, le risque d'interaction avec d'autres médicaments est faible.

- Les données in vitro et in vivo semblent indiquer que le palifermin se lie à l'héparine non fractionnée ainsi qu'à l'héparine de bas poids moléculaire ; celles-ci doivent être utilisées avec précaution chez les patients traités de façon concomitante par palifermin. La conséquence clinique est incertaine.
 

- En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

- Si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d'une voie d'abord intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium, avant et après administration de Kepivance, étant donné que le palifermin présente une liaison à l'héparine in vitro.

- Kepivance doit être reconstitué avec 1,2 ml d'eau pour préparations injectables.
 

- Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration intraveineuse de doses supérieures à 80 microgrammes/kg/jour de Kepivance pendant deux semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myélo-ablatif) chez les patients.

- Pour les informations concernant les toxicités dose-limitantes, voir rubrique effets indésirables.

- L'administration intraveineuse d'une dose unique de 250 microgrammes/kg chez 8 volontaires sains n'a entraîné aucun effet indésirable grave ou sévère.
 

Grossesse :

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Kepivance chez la femme enceinte.

Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'embryon ou le foetus humain n'est pas connu. Kepivance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement :

En l'absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
 

- Les données de tolérance ont été obtenues à partir d'une population de 650 patients atteints d'hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, ainsi que dans une étude de pharmacocinétique.

- Les patients ont reçu Kepivance (n = 409) ou le placebo (n = 241) soit avant, soit avant et après la chimiothérapie myélotoxique avec ou sans irradiation corporelle totale et avec support par cellules souches du sang périphérique (CSSP).

- Les effets indésirables observés correspondent à l'action pharmacologique de Kepivance sur la peau et l'épithélium buccal (voir Tableau 1). Ces effets ont été essentiellement d'intensité légère à modérée et réversibles. Leur délai médian d'apparition a été de 6 jours après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance avec une durée médiane de 5 jours. Les effets indésirables tels que douleur et arthralgie ont été cohérents avec une moindre administration d'analgésiques morphiniques chez les patients traités par Kepivance par rapport à ceux ayant reçu le placebo (voir Tableau 2).

TABLEAU 1. Effets indésirables ayant une incidence plus élevée d'au moins 5% avec Kepivance qu'avec le placebo :

Catégorie de système ou organe : Effet Indésirable Très fréquent (> 1/10).

. Affections du système nerveux : Altération du goût.

. Affections gastro-intestinales : Epaississement ou coloration au niveau de la bouche/de la langue.

. Affections de la peau et sous-cutanées : Eruption, prurit et érythème.

. Affections musculosquelettiques et systémiques : Arthralgie.

. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Oedème, douleur et fièvre.

- La récupération hématopoïétique après injection de CSSP a été comparable chez les patients traités par Kepivance et chez ceux ayant reçu le placebo ; aucune différence n'a été observée dans l'évolution de la maladie ou la survie.

- Chez certains patients, l'administration de Kepivance peut entraîner une augmentation des taux de lipase et d'amylase, celle-ci pouvant être accompagnée ou non de douleur abdominale ou dorsale. Les incidences de ces modifications avec Kepivance versus placebo ont été les suivantes : lipase (28% vs 23%) et amylase (62% vs 54%). Aucun cas manifeste de pancréatite n'a été rapporté dans cette population de patients. Le fractionnement des taux élevés d'amylase a révélé que cette augmentation est principalement d'origine salivaire.

- Des toxicités dose-limitantes ont été observées chez 36% des patients (5 sur 14) ayant reçu 6 doses de 80 microgrammes/kg/jour administrées par voie intraveineuse pendant 2 semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myélo-ablatif). Ces événements ont été cohérents avec ceux observés à la dose recommandée mais généralement plus sévères.

- Depuis la mise sur le marché de Kepivance, les effets indésirables suivants ont été rapportés : trouble au niveau de la langue (exemple : rougeur, papules, oedème) ; oedèmes du visage et de la bouche ; hyperpigmentation de la peau et réactions allergiques/anaphylactiques.