Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Posologie

La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de

la localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Traitement à la demande

La dose de facteur VIII (FVIII) est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une UI d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose est déterminée à l'aide de la formule suivante:



Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur

VIII (%) x 0,5.



En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de la posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie
Degré de l'hémorragie / type d'intervention chirurgicale	Niveau de Facteur VIII nécessaire (% ou UI/dl)	Fréquence des doses (heures) / durée du traitement (jours)
Hémorragie Début d'hémarthrose, de saignement musculaire ou buccal. Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome. Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital.	20 - 40 30 – 60 60 - 100	Renouveler les injections toutes les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation. Renouveler les injections toutes les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë. Répéter les injections toutes les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie Mineure Dont extraction dentaire. Majeure	30 – 60 80 – 100 (pré- et postopératoire)	Toutes les 24 heures (toutes les 12 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation. Renouveler les injections toutes les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un d'inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

L'apparition d'inhibiteur anti-facteur VIII doit être surveillée chez les patients. Si le taux d'activité coagulante plasmatique du facteur VIII souhaité n'est pas atteint ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés après administration d'une dose appropriée, un dosage doit être réalisé pour déterminer la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, il se peut que le traitement substitutif par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres alternatives thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.)

Mode d'administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Dans l'intérêt du patient, il est recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot à chaque administration d'ADVATE.

Pour les instructions pour la reconstitution avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Poudre friable de couleur blanche à légèrement grise.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes.ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.
L'octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l'octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l'activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

ADVATE n'a pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients, ou aux protéines de hamster ou de souris.

Comme avec tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, du prurit, de l'urticaire généralisée, angio-oedème, hypotension (étourdissement ou syncope), choc et détresse respiratoire aiguë (oppression thoracique, respiration sifflante). En cas de survenue de ces symptômes, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré (voir rubrique Effets indésirables).

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le développement d'inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s'adresser à un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d'autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition. Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient un historique de développement d'inhibiteur. Les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. (voir également rubrique Effets indésirables.)

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.
Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
 

Aucun signe de surdosage faisant suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été rapporté.

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Comme pour tout médicament injectable par voie intraveineuse contenant des protéines, des réactions d'hypersensibilité sont possibles (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.).

Durant les études cliniques avec ADVATE, un total de 56 effets indésirables a été rapporté chez 27 des 234 patients traités. Les effets indésirables qui ont été observés chez le plus grand nombre de patients étaient le developpement des inhibiteurs du facteur VIII (5 patients), survenant tous chez des patients non préalablement traités chez lesquels le risque de formation d'inhibiteurs est élevé, maux de tête (5 patients), fièvre et vertiges (3 patients chacun). Sur les 56 effets indésirables, aucun n'a été observé chez des nouveau-nés, 16 ont été signalés chez 13 nourrissons parmi 32, 7 chez 4 enfants parmi 56, 8 chez 4 adolescents parmi 31 et 25 chez 14 adultes parmi 94.¹

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/ 100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

¹Nouveaux nés (de 0 à 1 mois), nourrissons (de 1 mois à 2 ans), enfants (de 2 ans à 12 ans), adolescents (de 12 ans à 16 ans) et adultes (de plus de 16 ans).

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques :
Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques
Norme MedDRA Classes de systèmes d'organes	Effets indésirables	Nombre de patients	Fréquence des effets indésirables (% de patients)a	fréquence des effets indésirables
Infections et infestations	Grippe	1	0,43	Peu fréquent
	Laryngite	1	0,43	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique	Lymphangite	1	0,43	Peu fréquent
Affection du système	Maux de tête	5	2,14	Fréquent
nerveux	Vertiges	3	1,28	Fréquent
	Troubles de la mémoire	1	0,43	Peu fréquent
	Tremblements	1	0,43	Peu fréquent
	Migraine	1	0,43	Peu fréquent
	Dysgeusie	1	0,43	Peu fréquent
Affections oculaires	Inflammation oculaire	1	0,43	Peu fréquent
Affections vasculaires	Hématomes	1	0,43	Peu fréquent
	Bouffées de chaleur	1	0,43	Peu fréquent
	Pâleur	1	0,43	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnées	1	0,43	Peu fréquent
Affections gastro-	Diarrhées	2	0,85	Peu fréquent
intestinales	Douleur abdominale haute	1	0,43	Peu fréquent
	Nausées	1	0,43	Peu fréquent
	Vomissements	1	0,43	Peu fréquent
Affections de la peau et	Prurit	2	0,85	Peu fréquent
du tissu sous-cutané	Rash	2	0,85	Peu fréquent
	Hyperhidrose	1	0,43	Peu fréquent
	Erythème fessier	1	0,43	Peu fréquent
Troubles généraux et	Pyrexie	3	1,28	Fréquent
anomalies au site d'administration	Oedème périphérique	1	0,43	Peu fréquent
	Douleur thoracique	1	0,43	Peu fréquent
	Frissons	1	0,43	Peu fréquent
	Etat anormal	1	0,43	Peu fréquent
Investigations	Anticorps anti­facteur VIII positif	5	2,14	Fréquent
	Augmentation de l'alanine aminotransferase	1	0,43	Peu fréquent
	Diminution du facteur VIII de coagulationb	1	0,43	Peu fréquent
	Diminution de l'hématocrite	1	0,43	Peu fréquent
	Test biologique anormal	1	0,43	Peu fréquent
Lésions, intoxications et	Complication post-	1	0,43	Peu fréquent
complications liées aux	procédure
procédures
	Hémorragie post-	1	0,43	Peu fréquent
	procédure
	Réaction sur le site	1	0,43	Peu fréquent
	de l'intervention

a)Pourcentage de patients calculé sur la base du total de patients individuels (234).

b)La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.

Développement d'inhibiteur

L'immunogénicité d'ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours des essais cliniques avec ADVATE, sur 145 patients² pédiatriques et adultes ayant fait l'objet d'un diagnostic d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤ 2 %) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 150 jours, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test Bethesda modifié) après 26 jours d'exposition. Les tests de suivi de la formation d'inhibiteurs, effectués sur ce patient après sa sortie de l'étude, étaient négatifs. De même, chez 53 patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, atteints d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤ 2 %) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 50 jours, aucun inhibiteur de FVIII n'a été détecté.

Chez les patients non préalablement traités dans une étude clinique en cours, 5 (20 %) des 25 patients qui ont reçu ADVATE ont développé des inhibiteurs du facteur VIII. Parmi eux, 4 présentaient un titre élevé (≥ 5 UB) et 1 un faible titre (< 5 UB). La fréquence des inhibiteurs FVIII détectés jusqu'à présent se situe dans la plage attendue et antérieurement observée.

La réponse immunitaire des patients à des traces de protéines contaminantes a été analysée en examinant les titres en anticorps dirigés contre ces protéines, les paramètres biologiques et les effets indésirables rapportés. Sur les 182 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, 3 cas d'augmentation statistiquement significative du titre par analyse de régression linéaire et 4 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un patient, a présenté à la fois une hausse statistiquement significative des anticorps dirigés contre les protéines de cellules CHO et un pic prolongé mais ce sujet n'a développé aucun autre signe ou symptôme de réponse allergique ou d'hypersensibilité. Sur les 182 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, 10 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins par analyse de régression linéaire et 2 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un patient a présenté à la fois une hausse statistiquement significative et un pic prolongé des anticorps dirigés contre les antigènes murins. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions nombreuses et répétées au produit pendant l'étude.

Comme avec tout produit administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées avec ADVATE (fréquence inconnue).

²Patients pédiatriques : enfants (de 0 à 16 ans) et adultes (agés de 16 ans et plus)