Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
REVLIMID : sa posologie
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans le domaine de la prise en charge du myélome multiple (MM).
Mode d'administration
Les gélules de Revlimid doivent être prises chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni brisées ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas. Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l'heure normale, le lendemain.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 des cycles récurrents de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique
Mises en garde et précautions d'emploi). Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.
Le traitement par lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) est < 1,0 x 10
9/l et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10
9/l ou, selon le niveau d'infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 10
9/l.
Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.
•
Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale |
25 mg |
Dose 1 |
15 mg |
Dose 2 |
10 mg |
Dose 3 |
5 mg |
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Numération plaquettaire Thrombopénie
Numération plaquettaire |
Action recommandée |
Première chute à < 30 x 109/l
Retour à ≥ 30 x 109/l |
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose 1 |
Toute nouvelle chute à < 30 x 109/l
Retour à ≥ 30 x 109/l |
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (dose 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour. |
•
Numération des polynucléaires neutrophiles (NPN)
Neutropénie
Numération des neutrophiles |
Action recommandée |
Première chute à < 0,5 x 109/l
Retour à ≥ 0,5 x 109/l, la neutropénie étant
la seule toxicité observée |
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose initiale en une prise par jour |
Retour à ≥ 0,5 x 109/l, en cas de toxicités hématologiques dépendantes de la dose autres que la neutropénie |
Reprendre lénalidomide à la dose 1 en une prise par jour |
Toute nouvelle chute à < 0,5 x 109/l
Retour à ≥ 0,5 x 109/l |
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (dose 1, 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour. |
En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient.
Population pédiatrique
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent. Par conséquent, le lénalidomide ne doit pas être utilisé en pédiatrie (entre 0 et 17 ans).
Chez le patient âgé
Les effets de l'âge sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide n'ont pas été étudiés. Lors des études cliniques, le lénalidomide a été administré à des patients atteints de myélomes multiples d'un âge allant jusqu'à 86 ans (voir rubrique
Propriétés pharmacodynamiques). Le pourcentage de patients âgés de 65 ans ou plus était sensiblement similaire dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone. Aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés. Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Utilisation chez l'insuffisant rénal
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins. Le choix de la posologie devra donc être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont recommandés en début de traitement en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d'insuffisance rénale terminale.
Fonction rénale (ClCr) |
Ajustement de la posologie |
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min) |
10 mg en une prise par jour* |
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse) |
15 mg un jour sur deux** |
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse) |
5 mg en une prise par jour. Les jours de dialyse, la dose doit être administrée après la dialyse |
* La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.
** La dose pourra être augmentée à 10 mg en une prise par jour si le patient tolère le traitement.
Après l’instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patients insuffisants rénaux doit reposer sur la tolérance au traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.
Utilisation chez l'insuffisant hépatique
L'utilisation du lénalidomide chez l'insuffisant hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.
REVLIMID : son aspect et forme
Gélulesblanches portant l'inscription « REV 5 mg ».
REVLIMID : comment ça marche
Classe pharmacothérapeutique : immunomodulateur. Code ATC : L04 AX04.
Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie sur des propriétés anti-néoplasiques, anti-angiogènes, pro-érythropoïétiques, et immunomodulatrices. En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM et celles présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NKT, inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production foetale d'hémoglobine par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.
Etudes cliniques
L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps sans progression (
time to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 176 dans le groupe placebo/dexaméthasone et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-010, 176 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 175 dans le groupe placebo/dexaméthasone.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de performance tels que définis par l'ECOG (
Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.
Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l'association lénalidomide/dexaméthasone donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lénalidomide/dexaméthasone ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dexaméthasone dans les deux études. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l'aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupe placebo/dexaméthasone puissent bénéficier du traitement par l'association lénalidomide/dexaméthasone.
Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de 130,7 semaines. Le tableau 1 récapitule les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études
MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3–73,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7–20,3) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone (N = 351). La dur&eac
