Le traitement par PROGRAF nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.

La substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en terme d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). A la suite de la conversion à tout autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.

Généralités

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie de PROGRAF doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

PROGRAF peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde naso-gastrique.

PROGRAF est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de PROGRAF peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Mode d'administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse seulement après avoir été diluée dans une solution appropriée.
La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004-0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20-500 ml.
La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Durée du traitement

L'administration orale prendra le relais de l'administration intraveineuse dès que possible en fonction des conditions individuelles. L'administration par voie intraveineuse ne doit pas être poursuivie au-delà de 7 jours.

Recommandations posologiques - Transplantation hépatique

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à 0,10‑0,20mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.

Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05mg/kg/jour en perfusion continue sur 24heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi PROGRAF en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L'augmentation de la posologie de PROGRAF, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - voir rubriqueEffets indésirables), il peut être nécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe «Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients».

Recommandations posologiques - Transplantation rénale

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à 0,20‑0,30mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10mg/kg/jour en perfusion continue sur 24heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075‑0,100mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur PROGRAF. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L'augmentation de la posologie de PROGRAF, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués - voir rubriqueEffets indésirables), il peut être nécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe «Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients».

Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque

Prévention du rejet du greffon - Adultes

PROGRAF peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de PROGRAF) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.

Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à la dose de 0,075mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02mg/kg/jour en perfusion continue sur 24heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

PROGRAF a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque.

Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus comprises entre 15-25ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30mg/kg/jour, en débutant 8 à 12heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après traitement d'induction par des anticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L'augmentation de la posologie de PROGRAF, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.

Chez l'adulte, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initiale de 0,15mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Chez l'enfant, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initiale de 0,20-0,30mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe «Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients».

Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. PROGRAF a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.

Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients

Insuffisants hépatiques

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Insuffisants rénaux

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Enfants

En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.

Patients âgés

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les patients âgés.

Substitution de la ciclosporine

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de PROGRAF (voir rubriquesMises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement par PROGRAF doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de PROGRAF doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par PROGRAF doit être instauré 12‑24heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total

La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.

Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance de PROGRAF, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaître que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubriqueInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5‑20ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

La solution à diluer est une solution limpide incolore.

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de la calcineurine, code ATC: L04AD02

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12‑tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron- γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Résultats des données publiées dans d'autres transplantations d'organes de novo

PROGRAF est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175patients transplantés pulmonaires, 475patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5% versus 22,6%), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86% versus 8,57%). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8% dans le groupe tacrolimus et de 83% dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3^rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

Une autre étude randomisée a été menée sur 66patients traités par tacrolimus versus 67patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83% dans le groupe tacrolimus et de 71% dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76% et 66% à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09épisode). 21,7% des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0% sous ciclosporine (p=0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n=13) ont du être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1% dans le groupe tacrolimus versus 79,2% dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6mois (57,7% versus 45,8%) et à 1an (50 % versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique a inclus 205receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n=103) ou dans le groupe ciclosporine (n=102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15ng/ml au 5^ème jour et entre 5 et 10ng/ml après le 6^ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus: 91,3% versus 74,5% avec la ciclosporine (p<0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantation intestinale

L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155patients (65recevant l'intestin seul; 75recevant le foie et l'intestin et 25recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75% à un an, de 54% à cinq ans et de 42% à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine‑2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Sans objet.

·Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides.
·Hypersensibilité à l'un des excipients en particulier l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée ou à des composés analogues.

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des évènements indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise de PROGRAF en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des oedèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3mois, puis à 9-12mois). En cas d'anomalies, une diminution de la posologie de PROGRAF ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l'espace QT mais actuellement il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue de torsades de pointe. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés chez des patients traités par PROGRAF. En cas de substitution par PROGRAF, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par PROGRAF. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiographique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates ont été prises.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont PROGRAF, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC comptent parmi ces infections. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubriqueEffets indésirables).

En cas d'administration accidentelle par voie artérielle ou périveineuse, la solution à diluer pour perfusion de PROGRAF 5 mg/ml reconstituée peut provoquer une irritation au site d'injection.

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée qui peut provoquer des réactions anaphylactoïdes. La prudence est donc nécessaire chez les patients ayant déjà reçu des préparations contenant des dérivés de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée en injection ou en perfusion intraveineuse et chez les patients ayant un terrain allergique. Le risque d'anaphylaxie peut être réduit par perfusion lente de la solution à diluer pour perfusion reconstituée de PROGRAF 5 mg/ml ou par l'administration préalable d'un antihistaminique.

La teneur en éthanol (638 mg par ml) de PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être prise en compte.

Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les concentrations sanguines de tacrolimus lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A et d'adapter sa posologie de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Inhibiteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine et les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Inducteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriquesPosologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.
Autres interactions ayant compromis l'état clinique du patient
L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricineB ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Liaison aux protéines
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d'autres médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.

Lors de la dilution, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution de glucose à 5 % ou soluté physiologique.

Le tacrolimus est absorbé par les matériaux plastiques en PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer et administrer Prograf 5mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doivent pas contenir de PVC.

Le tacrolimus est instable en condition alcaline. Le mélange de Prograf 5mg/ml solution à diluer pour perfusion avec d'autres produits pharmaceutiques très alcalinisants (comme aciclovir ou ganciclovir) doit être évité.

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du Prograf n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière foeto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques). Chez le rat, le tacrolimus a altéré la fertilité des mâles (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques).
Allaitement
Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Prograf.

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée que sur la base des données disponibles)).

Affections cardiaques

Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.

Peu fréquents:arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque.

Rares: épanchements péricardiques.

Très rares: anomalies de l'échocardiogramme.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.

Peu fréquents: coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie.

Rares: purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie.

Affections du système nerveux

Très fréquents : tremblements, céphalées.

Fréquents :convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathiespériphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.

Peu fréquents: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux,paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.

Rare: hypertonie.

Très rare: myasthénie.

Affections oculaires

Fréquents: vision trouble, photophobie, troubles oculaires.

Peu fréquent: cataracte.

Rare: cécité.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Peu fréquent: hypoacousie.

Rare: surdité neurosensorielle.

Très rares: troubles de l'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.

Peu fréquents: insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme.

Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhées, nausées.

Fréquents: inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements,

douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques,constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles, signes etsymptômes gastro-intestinaux.

Peu fréquents: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-oesophagien, altération de la vidange gastrique.

Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: anomalies de la fonction rénale.

Fréquents: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale,néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.

Peu fréquents: anurie, syndrome hémolytique et urémique.

Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation.

Peu fréquents: dermatite, photosensibilité.

Rare: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.

Peu fréquents: troubles articulaires.

Affections endocriniennes

Rare: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie.

Fréquents :hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.

Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Infections et infestations

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont PROGRAF.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent: dysfonction primaire du greffon.

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisée (incluant kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypertension.

Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs.

Peu fréquents: infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie, fièvre, oedème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcalinesanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle.

Peu fréquents:défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.

Rares:soif, chutes, oppression thoracique, diminution de la mobilité, ulcères.

Très rare: augmentation du tissu adipeux.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hépatobiliaires

Fréquents: anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, cholestase et ictère, lésionshépatocellulaires et hépatite, cholangite.

Rares:thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.

Très rares: insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents: dysménorrhées et saignements utérins.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnies.

Fréquents:signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.

Peu fréquents: troubles psychotiques.