Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie



Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.



Posologie initiale



La posologie initiale de romiplostim est de 1 µg/kg de poids corporel.

Calcul de la posologie
Posologie initiale ou posologie hebdomadaire suivante :	Poids* en kg x Dose en µg/kg = Posologie individuelle en µg
Volume à administrer :	Posologie en µg x 1 ml = Volume à injecter en ml 500 µg
Exemple :	Un patient de 75 kg à la posologie initiale de 1 µg/kg de romiplostim La posologie individuelle = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg Le volume correspondant de solution de Nplate à injecter = 75 µg x 1 ml = 0,15 ml 500 µg
*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la posologie de romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par palier de 1 µg/kg (voir tableau ci-après).

Ajustement de posologie



Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par palier de 1 µg/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l. Le taux de plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10⁹/l pendant au moins 4 semaines à la même posologie). Ensuite le taux de plaquettes doit être évalué mensuellement. Ne pas dépasser la posologie maximale hebdomadaire de 10 µg/kg.

L'ajustement de posologie se fait de la façon suivante :
Taux de plaquettes (x 109/l)	Action
< 50	Augmenter la dose hebdomadaire de 1 µg/kg
> 150 pendant 2 semaines consécutives	Diminuer la dose hebdomadaire de 1 µg/kg.
> 250	Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon hebdomadaire. Quand le taux de plaquettes redevient < 150 x 109/l, reprendre le traitement hebdomadaire avec la dernière posologie en la diminuant de 1 µg/kg.

En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 10⁹/l après une réduction de dose ou une interruption de traitement. Dans ce cas si une situation clinique est appopriée et suivant l'avis médical, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose (200 x 10⁹/l) et pour interrompre le traitement (400 x 10⁹/l).

Une perte de réponse ou l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim aux posologies recommandées doit en faire rechercher rapidement l'origine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, perte de réponse au romiplostim).



Arrêt du traitement



Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 µg/kg, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement importantes.



Les patients doivent être suivis régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin pour chaque patient. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Mode d'administration

Administration sous-cutanée.

Après reconstitution, Nplate solution injectable s'administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Une seringue avec des graduations de 0,01 ml doit être utilisée.

Pour les instructions de reconstitution de Nplate avant administration, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.



Patients âgés (≥ 65 ans)


Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ainsi, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière de ces patients en raison du faible nombre d'inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu'à présent.



Population pédiatrique


En l'absence de données suffisantes sur l'efficacité et la tolérance, l'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune recommandationsur laposologie dans cette population ne peut être donnée.



Insuffisance hépatique




Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7) sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une thrombopénie, associée à une insuffisance hépatique, traitée par agonistes de la TPO (voir rubrique mises en garde et précautions d’emploi).Si l’utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée dans ces populations. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
 

La poudre est blanche.
Le solvant est un liquide clair et incolore.

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, code ATC : B02BX04
Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la thrombopoïétine (TPO) (connu aussi sous le nom cMplt) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1. Chaque sous-unité (une chaîne) est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la TPO.
Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.
Données cliniques
L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées pendant plus de 3 ans en traitement continu. Dans les études cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 µg/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 µg/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10⁹/l pour la majorité des patients. Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des études cliniques, 55 (20 %) avait 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avait 75 ans ou plus. Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

Résultats des études pivotales contrôlées versus placebo
La tolérance et l'efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.
L'étude S1 (212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans et les patients avaient reçu en médiane 3 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (90 % des patients), les immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %), les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %) et l'azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10⁹/l à l'entrée dans l'étude.
L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans ; en plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), les agents cytotoxiques (68 %), le danazol (37 %) et l'azathioprine (24 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 10⁹/l à l'entrée dans l'étude.
Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon un rapport 2 : 1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 µg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. Les posologies étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10⁹/l). Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La posologie hebdomadaire moyenne chez les patients splénectomisés était de 3 µg/kg et de 2 µg/kg chez les patients non-splénectomisés.
Dans les deux études, une réponse plaquettaire durable a été atteinte chez une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim, comparé aux patients recevant le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/l chez 50 à 70 % des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.

Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo
	Etude 1 patients non-splénectomisés		Etude 2 patients splénectomisés		Etudes 1 & 2 combinées
	Romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	Romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	Romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
Nombre ( %) de patients présentant une réponse plaquettaire durable a	25 (61 %)	1 (5 %)	16 (38 %)	0 (0 %)	41 (50 %)	1 (2 %)
(IC 95 %)	(45 %, 76 %)	(0 %, 24 %)	(24 %, 54 %)	(0 %, 16 %)	(38 %, 61 %)	(0 %, 13 %)
p	< 0,0001		0,0013		< 0,0001
Nombre ( %) de patients présentant une réponse plaquettaire globale b	36 (88 %)	3 (14 %)	33 (79 %)	0 (0 %)	69 (83 %)	3 (7 %)
(IC 95 %)	(74 %, 96 %)	(3 %, 36 %)	(63 %, 90 %)	(0 %, 16 %)	(73 %, 91 %)	(2 %, 20 %)
p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire c	15	1	12	0	14	1
(SD)	3.5	7.5	7.9	0.5	7.8		2.5
p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Nombre ( %) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgence d	8(20 %)	13 (62 %)	11 (26 %)	12 (57 %)	19 (23 %)	25 (60 %)
(IC 95 %)	(9 %, 35 %)	(38 %, 82 %)	(14 %, 42 %)	(34 %, 78 %)	(14 %, 33 %)	(43 %, 74 %)
p	0,001		0,0175		< 0,0001
Nombre ( %) de patients présentant une réponse plaquettaire durable à dose stablee	21 (51 %)	0 (0 %)	13 (31 %)	0 (0 %)	34 (41 %)	0 (0 %)
(IC 95 %)	(35 %, 67 %)	(0 %, 16 %)	(18 %, 47 %)	(0 %, 16 %)	(30 %, 52 %)	(0 %, 8 %)
p	0,0001		0,0046		< 0,0001
aLa réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. bLa réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 109/l pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire pendant 8 semaines après avoir reçu un traitement d'urgence. cLe nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. dLes traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement de secours n'étaient pas considérés comme présentant une réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticoïdes. eUne dose stable était définie par la dose ± 1 µg/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines detraitement.

Réduction des traitements concomitants du PTI
Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements concomitants (principalement des corticostéroïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo. 73 % des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des patients ayant reçu le placebo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Evènements hémorragiques
Au cours du développement clinique dans le PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10⁹/l. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus quand les taux de plaquettes étaient < 50 x 10⁹/l. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.
Dans les deux études contrôlées versus placebo, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95 % = (0,15-2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95 % = (0,14-0,85)).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les patients doivent être informés que dans les essais cliniques, des accès de vertiges transitoires légers à modérés ont été ressentis par certains patients, ce qui peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients ou aux protéines dérivées d'E. coli.

Les mise en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi suivantes découlent des observations ou sont de potentiels effets de classe liés au mécanisme d'action pharmacologique des activateurs du récepteur à la thrombopoïétine (TPO).



Réapparition de la thrombopénie et saignements après l'interruption du traitement



La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler toute diminution du taux de plaquettes et pris en charge médicalement pour éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.



Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse



L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse est probablement le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entrainant une augmentation du nombre de mégacaryocytes qui pourraient induire une production de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique Effets indésirables pour les informations sur l'augmentation de réticuline dans les essais cliniques avec romiplostim.

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur les frottis sanguins, l'administration du romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration de la réticuline appropriée doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l'efficacité se maintient et que le frottis de sang périphérique est anormal, le médecin devra évaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.



Complications thrombotiques/thromboemboliques



Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thromboemboliques. L'incidence des évènements thromboemboliques observés dans les études cliniques était similaire entre romiplostim et le placebo. Aucun lien entre ces évènements et un taux élevé de plaquettes n'a été mis en évidence. Des précautions sont nécessaires en cas d’administration du romiplostim chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres des facteurs de risque héréditaires (par exemple Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d’ATIII, syndrome antiphospholipidique), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées d’immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme.



Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas d’événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustements de posologie doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Progression d'hémopathies malignes existantes ou syndromes myélodysplasiques (SMD)


Les activateurs du récepteur à la TPO sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différentiation et la production de plaquettes. Le récepteur à la TPO est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les activateurs du récepteur à la TPO, il existe un risque théorique de progression d'hémopathies malignes dont les syndromes myélodysplasiques (SMD).



Chez les adultes et les patients âgés le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l’exclusion d’autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie. La réalisation d’une ponction et d’une biopsie de la moelle osseuse tout au long de la maladie et du traitement doit être envisagée, particulièrement chez les patients âgés de plus de 60 ans, et ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux.

En dehors des essais cliniques, le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de la thrombopénie liée aux SMD ou à toute autre cause autre que le PTI. Le rapport bénéfice-risque du romiplostim n'a pas été établi dans les SMD ni dans d'autres pathologies que le PTI. Au cours d'études cliniques évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas de progression vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été observés. Cependant, ceci est une évolution clinique attendue du SMD et la relation avec le romiplostim n'est pas claire.



Perte de réponse thérapeutique au traitement par romiplostim


En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables) et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).



Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs


Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe), mais pas chez les patients présentant un PTI. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et d’autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues.

Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec romiplostim étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être suivi en cas d’association du romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s’assurer du maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les corticoïdes, le danazol et l’azathioprine peuvent être arrêtés ou leur posologie diminuée quand ils sont utilisés en association avec romiplostim (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux de plaquettes doit être suivi en cas de diminution ou d’interruption des autres traitements du PTI, afin d’éviter que les taux de plaquettes ne descendent en dessous des taux recommandés(voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : eau pour préparation injectable.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1000 µg/kg ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 µg/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 µg/kg).

En cas de surdosage, les taux de plaquettes peuvent augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si les taux de plaquettes augmentent de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller les taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d’administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Grossesse:

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation du romiplostim au cours de la grossesse.




Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, telle que le passage transplacentaire et l'augmentation du taux de plaquettes foetal chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.



Le romiplostim ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Le passage du romiplostim dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant le risque de passage dans le lait maternel est possible et le risque d'un effet chez l'enfant allaité n'est pas exclu.

Allaitement:



La poursuite ou l'arrêt de l'allaitement ou du traitement par romiplostim doivent être décidés en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par romiplostim chez la mère.

a. Résumé du profil de tolérance



Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne de traitement de cette population de patients était de 50 semaines.


b.Tableau des effets indésirables



Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) et Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.

Classification MedDRA par classe de systèmes d'organes	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anomalies de la moelle osseuse* Thrombopénie*	Anémie Anémie aplasique Insuffisance médullaire Hyperleucocytose Splénomégalie Thrombocytémie Taux de plaquettes augmenté Taux de plaquettes anormal
Affections cardiaques			Infarctus du myocarde Fréquence cardiaque augmentée
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Vertige
Affections oculaires			Hémorragie conjonctivale Trouble de l'accommodation Cécité Trouble oculaire Prurit oculaire Larmoiement Œdème papillaire Troubles visuels
Affections gastro-intestinales		Nausées Diarrhée Douleur abdominale Constipation Dyspepsie	Vomissement Hémorragie rectale Haleine odorante Dysphagie Reflux gastro-oesophagien Sang dans les selles Hémorragie buccale Inconfort gastrique Stomatite Décoloration des dents
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue Œdème périphérique Syndrome pseudo-grippal Douleur Asthénie Pyrexie Frissons Réaction au site d'injection	Hémorragie au site d'injection Douleur thoracique Irritabilité Malaise Œdème du visage Sensation de chaleur Sensation de nervosité
Affections hépatobiliaires			Thrombose de la veine porte Augmentation des transaminases
Infections et infestations			Grippe Infection localisée Rhino-pharyngite
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures		Contusion
Investigations			Pression artérielle augmentée Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase Augmentation de la température corporelle Perte de poids Prise de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Intolérance à l'alcool Anorexie Diminution de l'appétit Déshydratation Goutte
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgies Myalgies Spasmes musculaires Douleurs des extrémités Douleurs du dos Douleurs osseuses	Crampe musculaire Faiblesse musculaire Douleur à l'épaule Tremblement musculaire
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant Kystes et polypes)			Myélome multiple Myélofibrose
Affections du système nerveux	Céphalées	Vertiges Paresthésies Migraine	Clonies Dysgueusie Hypoesthésie Hypogueusie Neuropathie périphérique Thrombose du sinus transverse
Affections psychiatriques		Insomnie	Dépression Rêves anormaux
Affections du reinet des voies urinaires			Protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein			Hémorragie vaginale
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Embolie pulmonaire*	Toux Rhinorrhée Gorge sèche Dyspnée Congestion nasale Respiration douloureuse
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit Ecchymoses Rash	Alopécie Réaction de photosensibilité Acné Dermatite de contact Peau sèche Eczéma Erythème Rash exfoliatif Pousse des cheveux anormale Prurigo Purpura Rash papulaire Rash pruritique Nodule cutané Odeur cutanée anormale Urticaire
Affections vasculaires		Bouffées vasomotrices	Thrombose veineuse profonde Hypotension Embolie périphérique Ischémie périphérique Phlébite Thrombophlébite superficielle Thrombose

* Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi



c. Description d'effets indésirables sélectionnés



Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.



Thrombocytose



Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune conséquence clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n'a été rapportée chez aucun des 3 patients.



Thrombopénie après arrêt du traitement



Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse



Dans les études cliniques, le romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez six autres patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Immunogénicité



La production d'anticorps anti romiplostim a été étudiée au cours des essais cliniques menés chez les patients adultes atteints de PTI.



Bien que 5,8% et 3,9% des patients ont présenté des tests positifs au développement d'anticorps se liant respectivement au romiplostim et à la TPO, seuls 2 patients (0,4%) étaient positifs aux anticorps neutralisant l'activité du romiplostim ; ces anticorps n'ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Les deux patients se sont révélés négatifs aux anticorps neutralisant l'activité du romiplostim 4 mois après la fin du traitement. L'incidence des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 8,0% et 5,4%.



Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si vous soupçonnez la formation d'anticorps neutralisants, contactez Amgen pour que les tests immunologiques puissent être réalisés (voir rubrique 6 de la notice).



Effets indésirables issus des déclarations spontanées



La fréquence des effets indésirables issus des déclarations spontanées, non rapportés au cours des essais cliniques, ne peut pas être estimée (Fréquence : non connue). Les effets indésirables spontanément rapportés incluent :



Affections vasculaires : érythromélalgie.