- Le traitement par AMMONAPS doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement des désordres du cycle de l'urée.

- Les comprimés d'AMMONAPS sont indiqués pour les adultes et les enfants capables d'avaler des comprimés. AMMONAPS est aussi disponible sous la forme de granulés qu'il est recommandé d'utiliser chez les nourrissons, chez les enfants incapables d'avaler des comprimés et chez les patients dysphagiques.

- La dose quotidienne doit être adaptée individuellement en fonction de la tolérance protidique du patient et des apports protidiques alimentaires nécessaires à sa croissance et à son développement.

- La dose totale quotidienne de phénylbutyrate de sodium habituellement utilisée en pratique clinique est de :

. 450-600 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 20 kg,

. 9,9-13,0 g/m²/jour chez les enfants de plus de 20 kg, les adolescents et les adultes.

La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 20 g/jour (40 comprimés) n'ont pas été établies.

- La dose totale quotidienne doit être répartie en prises égales administrées lors de chaque repas (par exemple, 3 fois par jour). Les comprimés d'AMMONAPS doivent être pris avec un grand volume d'eau.

- Surveillance thérapeutique : Les taux plasmatiques de l'ammoniaque, de l'arginine, des acides aminés essentiels (en particulier les acides aminés branchés), de la carnitine et des protides doivent être maintenus dans les limites de la normale et celui de la glutamine à des taux inférieurs à 1000 µmol/L.

- Surveillance nutritionnelle : AMMONAPS doit être associé à un régime hypoprotidique et dans certains cas, à une supplémentation en acides aminés essentiels et en carnitine.

. Dans les formes néonatales par déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, une supplémentation en citrulline ou en arginine est nécessaire à la dose de 0,17 g/kg/jour ou 3,8 g/m²/jour.

. Dans le déficit en argininosuccinate synthétase, la supplémentation en arginine est nécessaire à la dose de 0,4 à 0,7 g/kg/jour ou 8,8 à 15,4 g/m²/jour.

. Si une supplémentation calorique est indiquée, il est recommandé d'utiliser une préparation dépourvue de protéines.
 

Les comprimés sont blanchâtres, ovales et gravés de l'inscription suivante : "UCY 500".
 

Classe pharmacothérapeutique : PRODUIT A VISEE DIGESTIVE ET METABOLIQUE, code ATC : A16AX03.

- Le phénylbutyrate de sodium est une prodrogue ; il est rapidement métabolisé en phénylacétate. Le phénylacétate est le composé métaboliquement actif qui se conjugue par acétylation à la glutamine pour former la phénylacétylglutamine, qui est alors excrétée par les reins. En terme molaire, la phénylacétylglutamine est comparable à l'urée (chacune contenant deux moles d'azote) et fournit en conséquence une voie alternative d'élimination de l'azote. D'après les mesures de l'excrétion de la phénylacétylglutamine chez des patients atteints de désordres du cycle de l'urée, il est possible d'estimer que pour chaque gramme de phénylbutyrate de sodium administré, entre 0,12 et 0,15 g d'azote sont éliminés sous la forme de phénylacétylglutamine. Le phénylbutyrate de sodium permet ainsi de réduire les concentrations plasmatiques élevées d'ammoniaque et de glutamine chez les patients qui ont des désordres du cycle de l'urée. Il est important que le diagnostic soit posé précocement et le traitement débuté immédiatement afin d'améliorer la survie et le pronostic clinique.

- L'évolution des formes néonatales des désordres du cycle de l'urée était autrefois presque toujours fatale au cours de la première année de vie, même lorsque leur traitement comportait la dialyse péritonéale et une supplémentation en acides aminés essentiels ou en analogues dépourvus d'azote. Avec l'hémodialyse, l'utilisation des voies alternatives d'élimination de l'azote (phénylbutyrate de sodium, benzoate de sodium et phénylacétate de sodium), le régime hypoprotidique, et dans certains cas une supplémentation en acides aminés essentiels, le taux de survie des nouveau-nés chez qui le diagnostic a été posé après la naissance (mais au cours du premier mois de vie) a augmenté jusqu'à près de 80%, la plupart des décès survenant à l'occasion d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique. L'incidence des retards mentaux reste élevée dans ces formes néonatales.

- Dans les cas où le diagnostic a été posé in utero et le traitement débuté avant tout épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique, la survie est de 100%, mais de nombreux patients développent quand même par la suite des altérations cognitives ou d'autres déficits neurologiques.

- Dans les formes de révélation tardive - y compris les femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine transcarbamylase - qui à la suite d'un épisode d'encéphalopathie hyperammoniémique ont été traitées au long cours par un régime hypoprotidique associé au phénylbutyrate de sodium, le taux de survie est de 98%. La majorité des patients testés ont un quotient intellectuel situé entre la moyenne et la limite du retard mental. Leurs performances cognitives restent relativement stables au cours du traitement par le phénylbutyrate.

- Sous traitement, la régression de troubles neurologiques préexistants est peu vraisemblable et une détérioration neurologique peut même s'accentuer dans certains cas.

- AMMONAPS est un traitement nécessaire à vie, à moins que ne soit décidée une transplantation hépatique orthotopique.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Grossesse : la sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement de l'embryon et du foetus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation d'AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse. Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.

- Allaitement : lorsque des doses élevées de phénylacétate (190-474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC. La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre d'extrémités nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation d'AMMONAPS au cours de l'allaitement est contre-indiquée.

- Les comprimés d'AMMONAPS ne doivent pas être utilisés chez les patients dysphagiques à cause du risque potentiel d'ulcération oesophagienne si les comprimés n'atteignent pas rapidement l'estomac.
 

- Les comprimés d'AMMONAPS ne doivent pas être utilisés chez les patients dysphagiques à cause du risque potentiel d'ulcération oesophagienne si les comprimés n'atteignent pas rapidement l'estomac.

- Chaque comprimé d'AMMONAPS contient 62 mg (2,7 mmol) de sodium, correspondant à 2,5 g (108 mmol) de sodium par 20 g de phénylbutyrate de sodium, ce qui représente la dose maximale quotidienne. AMMONAPS doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive ou d'insuffisance rénale sévère, et dans les affections cliniques impliquant une rétention sodée et des oedèmes.

- Comme le phénylbutyrate de sodium est métabolisé et excrété par le foie et les reins, AMMONAPS doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.

- Les taux sériques de potassium doivent être surveillés durant le traitement car l'excrétion rénale de la phénylacétylglutamine peut entraîner une perte urinaire de potassium.

- Même sous traitement, une encéphalopathie hyperammoniémique aiguë peut survenir chez un certain nombre de patients.

- AMMONAPS n'est pas recommandé dans la prise en charge de l'hyperammoniémie aiguë, qui est une urgence médicale.

- Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.

- Associations faisant l'objet de précautions d'emploi : halopéridol, valproate, corticoïdes.
 

- L'administration concomitante de probénécide peut affecter l'excrétion rénale du produit de conjugaison du phénylbutyrate de sodium.

- Des cas d'hyperammoniémie provoquée par l'halopéridol ou le valproate ont été publiés. Les corticoïdes peuvent accroître le catabolisme des protéines de l'organisme et donc augmenter les taux d'ammoniaque plasmatique. Des contrôles plus fréquents de l'ammoniémie sont conseillés lorsque ces médicaments doivent être utilisés.
 

Sans objet.
 

- Un cas de surdosage est survenu chez un enfant de 5 mois après administration accidentelle d'une dose unique de 10 g (1370 mg/ml). Le patient développa une diarrhée, une irritabilité et une acidose métabolique avec hypokaliémie. Le patient a été guéri dans les 48 heures après un traitement symptomatique.

- Ces symptômes correspondent à l'accumulation de phénylacétate entraînant un effet neurotoxique limitant la dose ; ceci a été montré lors de l'administration intraveineuse de doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Les principales manifestations de neurotoxicité étaient : somnolence, fatigue et sensation ébrieuse. Les manifestations les moins fréquentes étaient : confusion, céphalée, dysgueusie, hypo-acousie, désorientation, trouble de la mémoire et aggravation d'une neuropathie préexistante. En cas de surdosage, arrêter le traitement et mettre en place des mesures visant au maintien des fonctions vitales. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale peuvent être bénéfiques.
 

Grossesse :

La sécurité d'emploi de ce médicament au cours de la grossesse n'a pas été établie. L'évaluation des données animales expérimentales a montré des effets sur la reproduction, notamment des effets sur le développement de l'embryon et du foetus. L'exposition prénatale au phénylacétate (le métabolite actif du phénylbutyrate) a provoqué chez le jeune rat des lésions des cellules pyramidales du cortex : leurs prolongements dendritiques étaient plus longs et plus fins que la normale et en nombre réduit. La signification de ces données pour la femme enceinte n'est pas connue ; par conséquent, l'utilisation d'AMMONAPS est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique contre-indications).

Des mesures de contraception efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer.

Allaitement :

Lorsque des doses élevées de phénylacétate (190-474 mg/kg) ont été administrées à de jeunes rats par voie sous-cutanée, une diminution de la prolifération et une augmentation de la perte neuronale ont été observées, ainsi qu'une diminution de la myéline du SNC.

La maturation des synapses cérébrales a été retardée et le nombre d'extrémités nerveuses fonctionnelles dans le cerveau a été diminué, ce qui a entraîné une altération de la croissance cérébrale. L'excrétion de phénylacétate dans le lait humain n'a pas été étudiée et par conséquent, l'utilisation d'AMMONAPS au cours de l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
 

Dans les essais cliniques menés avec AMMONAPS, 56% des patients ont présenté au moins un événement indésirable et 78% de ces événements indésirables ont été considérés comme non reliés à AMMONAPS.

Ces effets indésirables concernent essentiellement les appareils reproductif et gastro-intestinal.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (> = 1/10%) , fréquent (> = 1/100, < 1/10) et peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

- Investigations :

Fréquent : Baisse des concentrations sanguines de potassium, d'albumine, de protéine totale et de phosphate. Hausse des concentrations sanguines en phosphatase alcaline, transaminases, bilirubine, acide urique, chlorure, phosphate et sodium. Prise de poids.

- Affections cardiaques :

. Fréquent : Oedème.

. Peu fréquent : Arythmie.

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

. Fréquent : Anémie, thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, thrombocytose.

. Peu fréquent : Anémie aplasique, ecchymose.

- Affections du système nerveux :

Fréquent : Syncope, céphalée.

- Affections gastro-intestinales :

. Fréquent : Douleur abdominale, vomissement, nausée, constipation, dysgueusie.

. Peu fréquent : Pancréatite, ulcère peptique, hémorragie rectale, gastrite.

- Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : Acidose tubulaire rénale.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Rash, odeur anormale de la peau.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : Acidose métabolique, alcalose, diminution de l'appétit.

- Affections des organes de reproduction et du sein :

Très fréquent : Aménorrhée, menstruations irrégulières.

- Affections psychiatriques :

Fréquent : Dépression, irritabilité.

- Un cas probable de réaction toxique à AMMONAPS (450 mg/kg/jour) a été rapporté chez une patiente anorexique de 18 ans ayant développé une encéphalopathie métabolique associée à une acidose lactique, une hypokaliémie sévère, une pancytopénie, une neuropathie périphérique et une pancréatite.

Elle a été guérie après réduction de la dose à l'exception d'épisodes récurrents de pancréatite qui ont finalement imposé l'arrêt du traitement.