卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤中发病率与死亡率第二的疾病，有发现晚、治疗难的 特点。近年来，由于对卵巢癌发病及治疗认识的不断深入，分子靶向治疗成为了卵巢癌治 疗领域的研究热点，这点在 2012 年 ASCO 年会上得到了充分体现。在本届年会上，有多 项关于卵巢癌靶向治疗的最新研究进展发布，为未来的卵巢癌治疗与研究提供了新的选 择和启示。在此撷取三个极具重要意义的研究，与大家共享。
AURELIA 研究：加用贝伐珠单抗使铂类耐药复发卵巢癌患者的 PFS 延长近 1 倍
铂类耐药复发卵巢癌的治疗一直是临床难题，单 药紫杉醇每周给药、脂质体多柔比星（PLD）或拓扑替康治疗的疗效有限，缓解率仅约 10%，患者中位总生存期（OS）短于 1 年，亟需探索新的治疗策略。本届 ASCO 年 会公布的 AURELIA 研究结果显示，贝伐珠单抗联合化 疗对铂类耐药复发卵巢癌患者较单纯化疗延长 PFS 近1 倍，提高客观缓解率（ORR）达 1 倍以上，有望作为此 类患者的治疗新选择。
AURELIA 研究是一项多中心、随机Ⅲ期临床试验， 由来自欧洲各国的 17 个临床研究中心共同参与。根据 研究设计，既往接受 2 次以内抗肿瘤治疗，无肠梗阻或（和）肠瘘，临床或（和）影像学无直肠受累的铂类耐药 复发卵巢癌患者被随机分为化疗组或化疗联合贝伐珠 单抗组，治疗至疾病进展或出现无法耐受的毒性作用， 化疗方案包括紫杉醇、拓扑替康或 PLD 单药治疗。
研 究 主 要 终 点 是 根 据 实 体 瘤 疗 效 评 价 标 准（RECIST）1.0 版 评 估 的 PFS。 次 要 终 点 包 括 根据RECIST 1.0 和（或）CA125 指标评估的 ORR、OS、生活质 量、安全性和耐受性情况。182 例患者接受了化疗，179 例患者接受贝伐珠单抗联合化疗，两组患者在年龄、肿 瘤部位、病理诊断、组织学分级、之前肿瘤治疗史、无铂 类间期（PFI）时间、腹水、体能状态等基线特征上基本 平衡。化疗组和贝伐珠单抗联合化疗组分别中位随访 了 13.9 个月和 13 个月。
结果显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗联合化疗组 患者的中位 PFS 显著延长近 1 倍（6.7 个月对 3.4 个月， P＜0.001，图），疾病进展风险降低 52% 。亚组分析显 示，贝伐珠单抗联合化疗组的 PFS 获益不受年龄、PFI 间隔、可评估病灶情况、有无腹水及化疗方案的影响。 在 ORR 方面，贝伐珠单抗联合化疗组的总 ORR（30.9% 对 12.6% ，P＜0.001）、RECIST 评 估 的 ORR（27.3% 对11.8% ，P=0.001）和 CA125 指 标 评 估 的 ORR（31.8% 对11.6%，P＜0.001）均显著优于化疗组。
总体来看，贝伐珠单抗联合化疗对铂类耐药复发 卵巢癌患者的安全性良好。贝伐珠单抗治疗相关的不良反应如高血压、蛋白尿、消化道穿孔、瘘管/脓肿形成、 可逆性后部白质脑病综合征、血栓形成等较化疗组更常见，但静脉血栓（2.8%对 4.4%）的发生率则在化疗组更高，两组在出血、充血性心力衰竭等发生率方面无明显差别。这点上，AURELIA 研究与之前的大量研究结果一致，并无非预期的不良事件发生（摘要号 LBA5002）。
AURELIA 研究是首项评估贝伐珠单抗联合化疗对 铂类耐药复发卵巢癌患者疗效的随机Ⅲ 期试验，为卵 巢癌治疗进展的最终阶段——铂类耐药复发卵巢癌的 治疗提供了新的有效治疗选择。该研究已达主要研究 终点，显示贝伐珠单抗联合化疗较标准化疗方案延长 中位 PFS 近 1 倍（6.7 个月对 3.4 个月），ORR 提高了 1 倍以上（30.9%对 12.6%），降低疾病进展风险达 52%。综合分析该研究的疗效和安全性结果，贝伐珠单抗联合 化疗将可能成为铂类耐药复发卵巢癌的治疗新标准， 为此类患者的治疗提供了更多选择。此外，AURELIA 研究还是继 GOG 218、ICON7 和 OCEANS 研究后，贝伐 珠单抗用于卵巢癌治疗获得阳性结果的第 4 项研究。 至此，贝伐珠单抗研究已全面覆盖卵巢癌的一线治疗（GOG 218 和 ICON7 研究）、铂类敏感复发（OCEANS 研 究）及铂类耐药复发（AURELIA 研究）阶段的治疗。
Ⅲ期随机研究：厄洛替尼维持治疗晚期卵巢癌 患者未改善 PFS 和 OS
对于晚期卵巢上皮癌患者，高达 55%~98%的患者 存在表皮生长因子受体（EGFR）过表达，因此研究者纷 纷尝试采用针对 EGFR 的抑制剂来治疗晚期卵巢癌患 者。在本届年会上，一项国际多中心随机Ⅲ 期临床研 究即评估了在一线含铂方案化疗后对未进展者采用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼维持治疗的疗效。
研究纳入 835 例 FIGO 高危Ⅰ 期或Ⅱ~Ⅳ 期卵巢上 皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，给予含铂类一线 方案治疗 6~9 个周期，并将化疗后无疾病进展的患者随 机 分 为 厄 洛 替 尼 维 持 治 疗（n=420，每 天 厄 洛 替 尼 150 mg，持 续 2 年）或 观 察 组（n=415）。 研 究 主 要 终 点 为 PFS。分层因素包括分期、入组机构、年龄、一线化疗反 应及一线治疗方案。
结果显示，与观察组相比，厄洛替尼维持治疗组并 未显著延长患者 PFS（12.7 个月对 12.4 个月，P=0.916）， 且针对 FIGO 分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ）、年龄（≤65 岁或＞65 岁）、一线化疗反应（完全缓解、部分缓解或疾病稳 定）的 亚 组 分 析 也 未 显 示 厄 洛 替 尼 维 持 治 疗 可 改 善 PFS。 针 对 基 因 突 变 的 亚 组 分 析 显 示 ，突 变 者（包 含 EGFR、KRAS、NRAS 及 PI3KCA 突变）的 PFS 明显长于 未突变者（P=0.042），但突变者接受厄洛替尼维持治疗 的 PFS 并不优于观察组。厄洛替尼维持治疗组和安慰 剂组的中位 OS 分别为 51 个月和 59 个月（P=0.603）。此 外，25%的患者由于毒性作用停用了厄洛替尼治疗，其 中 67%是由于皮疹（摘要号 LBA5000）。
该研究并未达到主要终点，含铂一线方案化疗后给 予厄洛替尼维持治疗未改善患者 PFS 和 OS，现有数据也未显示有亚组能从厄洛替尼维持治疗中获益，因此厄洛替尼在晚期卵巢癌中的治疗价值仍需进一步研究探讨。
Ⅱ期随机研究：Olaparib 联合紫杉醇＋卡铂治 疗铂敏感复发性浆液性卵巢癌延长 PFS
既 往 研 究 显 示 ，多 聚 二 磷 酸 腺 苷 核 糖 聚 合 酶（PARP）抑制剂 olaparib 对铂类敏感复发浆液性卵巢癌（SOC）有抗癌作用。在本届年会上，加拿大学者报告了 一项多中心、开放性、随机Ⅱ期研究结果，显示对于铂 类敏感复发 SOC 患者，olaparib 联合紫杉醇＋卡铂治疗 继以 olaparib 单药维持治疗方案较单纯紫杉醇＋卡铂 方案显著延长 PFS 约达 3 个月，为铂类敏感复发 SOC 患 者的治疗提供了一个可行的方案选择。
该研究共纳入 162 例距前次铂类化疗 6 个月以上 复发的 SOC 患者，按 1︰1 的比例将其分为 olaparib 联合 紫杉醇＋卡铂化疗 6 个周期继以 olaparib 单药维持治疗 组或紫杉醇＋卡铂化疗 6 个周期组。主要研究终点为 PFS，次要终点包括 OS、ORR 和安全性。
结果显示，olaparib 组较化疗组明显延长 PFS 达 2.6 个月（12.2 个月对 9.6 个月,P=0.0012），且该 PFS 获益独 立于既往铂类化疗次数（1 次或＞1 次）、铂类治疗后距 疾 病 进 展 时 间（6~12 个 月 或 ＞12 个 月）和 BRCA 状 态（阴性、阳性或未知）。两组的 ORR 相近。在安全性方 面，olaparib 组和化疗组的总体不良事件相近，主要为秃 头、恶心及乏力等，未出现预期外的不良事件（AE）；3 级以上 AE、严重 AE 和因 AE 导致治疗中止的患者比例 在两组间也无明显差别（摘要号 5001）。
该项Ⅱ期研究达到了研究主要终点，证实在紫杉醇＋ 卡铂基础上加入olaparib 能使铂类敏感复发SOC 患者PFS明显获益，且毒性作用可接受。目前研究正在完善OS 相关 数据。同时，针对肿瘤组织中生物标志物的相关性分析以及olaparib临床应用剂量与范围也正在开展研究进一步探索。
总结 晚期卵巢癌的治疗已从单纯化疗逐渐进入到 分 子 靶 向 治 疗 时 代 ，无 论 是 抗 血 管 生 成 治 疗 还 是 PARP 抑制剂，以及去年 ASCO 年会上抗叶酸受体的生 物治疗，都在临床研究中显示出明显获益，正在突破单 纯化疗的疗效瓶颈。今后，如何发现更多的卵巢癌治 疗靶点，如何更好地与传统治疗手段相结合，如何个体 化治疗卵巢癌患者，将成为晚期卵巢癌新的研究方向。 |
