2021年4月19日，欧盟委员会（EC）批准了赛诺菲Sarclisa（isatuximab，伊沙妥昔单抗）联合卡非佐米和地塞米松（Kd）用于至少接受过一次治疗的复发性多发性骨髓瘤（MM）成年患者的治疗。这标志着在不到12个月的时间里，欧盟第二次批准Sarclisa与标准护理方案相结合使用。
EC的批准决定是紧随美国FDA于2021年3月批准Sarclisa类似适应症做出的。2020年6月，赛诺菲宣布Sarclisa与另一种标准护理方案波马利度胺和地塞米松（pom-dex）联合使用获得EC批准，用于治疗既往至少接受过两种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）并在最后一种治疗中证明疾病进展的复发性难治性MM成人患者。
赛诺菲介绍，此次批准基于3期研究IKEMA的数据，该研究是一项随机、多中心、开放性临床试验，共纳入了来自16个国家69个中心的302名复发性MM患者。IKEMA的主要终点是无进展生存期（PFS）。虽然单纯标准治疗Kd组患者的PFS中位数（定义为疾病进展或死亡时间）为19.15个月，但在进行预先计划的中期分析时，接受Sarclisa加卡非佐米和地塞米松（Sarclisa联合治疗组；n=179）治疗的患者的PFS中位数尚未达到。在MM患者中，Sarclisa联合治疗比单纯标准治疗降低了47%的疾病进展或死亡风险（危险比0.531，99%CI 0.318-0.889，p=0.0007）。
IKEMA试验的次要终点评估了Sarclisa联合治疗与Kd治疗相比的反应深度，包括总反应率（ORR）、完全反应（CR）、非常好部分反应（VGPR）和最小残留疾病（MRD）-阴性反应。Sarclisa联合治疗组与Kd组的ORR相似，分别为86.6%和82.9%，无统计学意义。Sarclisa联合治疗组CR发生率为39.7%，Kd组CR发生率为27.6%。联合治疗组VGPR≥72.6%，Kd组VGPR≥56.1%。Sarclisa联合治疗组29.6%的患者MRD阴性，Kd组13%的患者MRD阴性，表明通过下一代测序（NGS）测定，Sarclisa联合治疗组近30%的患者在10-5敏感度时达到了检测不到的MM水平。在进行中期分析时，总体生存率（OS）数据还不成熟。
此外，该研究中发现，最常见（≥20%）的不良反应为输液反应（45.8%）、高血压（36.7%）、腹泻（36.2%）、上呼吸道感染（36.2%）、肺炎（28.8%）、疲劳（28.2%）、呼吸困难（27.7%）、失眠（23.7%）、支气管炎（22.6%）和背痛（22.0%）。严重不良反应发生率分别为59.3%和57.4%。最常见的严重不良反应是肺炎（21.5%）。在Sarclisa联合治疗组和Kd治疗组中，分别有8.5%和13.9%的患者因不良反应而永久停药。在接受Sarclisa联合治疗的患者中，有3.4%的患者报告了致命的不良事件，在接受Kd治疗的患者中，有1.6%的患者报告了致命的不良事件。
Sarclisa在欧盟、美国、瑞士、英国、加拿大、澳大利亚、日本、俄罗斯、阿联酋、韩国、台湾和卡塔尔被批准与pom-dex联合治疗某些成人复发难治性MM。在美国，Sarclisa的通用名是isatuximab-irfc，它也被批准与卡非佐米和地塞米松联合治疗复发或难治性MM的成人患者，这些患者之前接受过1-3个疗程的治疗。
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部份中文沙妥昔单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Sarclisa soluioon
英文名：Isatuximab
中文名：沙妥昔单抗冻干粉输溶液
生产商：赛诺菲-安万特
药品简介
2021年04月20日,欧盟委员会（EC）已批准CD38靶向抗体药物Sarclisa（isatuximab），联合卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis®）和地塞米松方案（Kd），用于治疗既往已接受过至少一种疗法的复发性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。
多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液癌症，全世界每年新诊断病例超过13万例。在欧洲，每年确诊约3.9万例；在美国，每年确诊约3.2万例。尽管有可用的治疗方法，MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，与患者的严重负担相关。由于MM无法治愈，大多数患者最终都会复发，对目前可用的疗法不再有治疗应答。复发性MM是指癌症在治疗或缓解期后复发。难治性MM是指癌症对治疗没有反应或不再有反应。
作用机制
Isatuximab是一种IgG1衍生的单克隆抗体，可与CD38受体的特定细胞外表位结合。CD38是一种跨膜糖蛋白，在多发性骨髓瘤细胞上高度表达。
在体外，伊萨妥昔单抗通过IgG Fc依赖性机制起作用，包括：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。此外，isatuximab还可以通过Fc非依赖性机制诱导细胞凋亡来触发肿瘤细胞死亡。
在体外，伊萨妥昔单抗阻断CD38的酶活性，CD38催化环状ADP-核糖(cADPR)（一种钙动员剂）的合成和水解。Isatuximab抑制多发性骨髓瘤细胞中细胞外烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的cADPR 产生。
在体外，isatuximab可以在没有CD38阳性靶肿瘤细胞的情况下激活NK细胞。
在体内，在接受伊沙妥昔单抗单药治疗的患者的外周血中观察到总CD16+和CD56+NK细胞、CD19+B细胞、CD4+T细胞和TREG（CD3+、CD4+、CD25+、CD127-）的绝对计数减少。
在多发性骨髓瘤患者中，SARCLISA单一疗法诱导T细胞受体库的克隆扩增，表明存在适应性免疫反应。
与单独使用伊萨妥昔单抗相比，伊妥昔单抗和泊马度胺的体外组合通过效应细胞(ADCC)和直接杀伤肿瘤细胞增强了表达CD38的多发性骨髓瘤细胞的细胞裂解。在小鼠中使用人多发性骨髓瘤异种移植模型进行的体内动物实验表明，与单独使用isatuximab或pomalidomide的活性相比，isatuximab和pomalidomide的组合可增强抗肿瘤活性。
适应症
SARCLISA表示：
- 与泊马度胺和地塞米松联合，用于治疗已接受至少两种先前疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）并且在最后一次疗法中已证明疾病进展的复发性和难治性多发性骨髓瘤成年患者。
- 与卡非佐米和地塞米松联合，用于治疗已接受过至少一种既往治疗的成年多发性骨髓瘤患者。
用法与用量
术前用药
SARCLISA输注前应使用以下药物预先用药，以降低输注反应的风险和严重程度：
• 地塞米松40mg口服或静脉注射（或75岁以上患者口服或静脉注射20mg）：与伊妥昔单抗和泊马度胺联合给药时。
地塞米松20mg（在艾妥昔单抗和/或卡非佐米输注日静脉注射，其他日子口服）：与艾妥昔单抗和卡非佐米联合给药时。
• 对乙酰氨基酚650毫克至1000毫克口服（或等效物）。
• 苯海拉明25毫克至50毫克静脉或口服（或等效药物[例如，西替利嗪、异丙嗪、右旋氯苯那敏 |
