随着基因测序技术的发展，胃癌的精准治疗时代已经到来，可以借助分子分型进行胃癌的诊疗。现阶段HER2阳性、微卫星不稳定（MSI）、PD-L1表达三种分子标志物已经被用来指导临床用药。现在精准治疗已经成为胃癌治疗的重要思路，根据患者的基因特征和分子分型来筛选相应的靶向药物，给予患者个体化治疗，成为了胃癌靶向治疗的必然趋势。
  目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有：曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及纳武利尤单抗，除了以上几种，还有别的什么新药呢？
  今聊胃/胃食管结合部癌（下文简称胃癌）靶向治疗的靶点和相应的靶向药物
  01、分子分型
  TCGA研究根据聚类结果将原发性胃癌分成4个亚型：EB病毒感染（EBV）、微卫星不稳定（MSI）、染色体不稳定（CIN）及基因组稳定（GS）。
  EBV型胃癌常见于胃底与胃体，组织学表现为高度免疫细胞浸润并伴随PD-L1和PD-L2高表达。分子层面除了CpG岛甲基化特征外，常含有PIK3CA, ARID1A, BCOR突变。
  MSI型胃癌由于DNA错配修复（MMR）相关蛋白存在突变或被抑制表达，所以出现MSI表型，近15% MSI-H胃癌与林奇综合征相关。组织内有大量淋巴细胞浸润，并高表达PD-L1等免疫检查点蛋白。
  CIN型胃癌染色体非整倍性，占胃癌亚型约50%。该亚型常伴有TP53突变，酪氨酸激酶受体基因（EGFR, ERBB2 FGFR2等）扩增，KRAS, NRAS, VEGFA等基因变异。
  除以上3种亚型外无明显特征的胃癌被归为GS型。四种亚型中GS型胃癌预后最差，而EBV型预后最好。
  02、生物标志物
  1、HER2靶向治疗
  HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。胃癌中HER-2存在15-25%的高表达，是胃癌最经典的靶点。
  2款经典抗HER-2靶向药物
  曲妥珠单抗：“曲妥单抗联合化疗”是HER2阳性胃癌病人的标准一线治疗方法。
  帕妥珠单抗：主要针对HER-2二聚化结构域，与HER-2过表达关系不密切，更适用于HER-2弱表达的胃癌患者。关于曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗HER-2阳性胃癌的研究正在开展中。
  新型药物抗HER-2靶向药物
  DS-8201：是新一代抗体药物偶联物（ADC药物），靶向HER-2，是曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶抑制剂的结合体，利用靶向目标传递细胞毒制剂进入肿瘤细胞内，从而杀灭肿瘤细胞。2021年FDA批准DS-8201用于HER-2阳性胃癌的治疗。
  纬迪西妥单抗（RC48）：这是我国的首个自主研发的ADC药物，利用内吞作用进入癌细胞，进而杀灭癌细胞，对HER2癌细胞亲和力强。用于既往接受二线治疗的HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者
  ZW25：基于Zymeworks的AzymetricTM 平台的双特异性抗体——ZW25可以双重阻断HER2信号，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。
其他靶向HER2的临床试验也在逐步开展，如：拉帕替尼与卡培他滨和奥沙利铂联合作为一线治疗；帕妥珠单抗和曲妥单抗联合5-Fu和顺铂作为一线治疗；拉帕替尼联合紫杉醇作为二线治疗等。
  2、FGFR2靶向治疗
  FGFR2扩增发生在约5%的胃癌中，并常见于CIN和GS亚型，通常预后不佳。靶向FGFR2扩增药物在陆续开发中。Futibatinib在临床前研究中显示出对FGFR1-4的高选择性抑制并不可逆地抑制FGFR2，相关临床二期试验正在开展中。Bemarituzumab靶向FGFR2b剪切异构体，在一期临床试验中28名FGFR2扩增病人中的5名对药物响应良好。
  3、EGFR靶向治疗
  EGFR在胃癌中的过表达率达50%~63%，其表达程度与肿瘤侵袭性呈正相关，与分化程度及生存时间呈负相关，即EGFR高表达则胃癌患者预后差，提示EGFR可能是胃癌治疗的一个靶点。目前抗EGFR的靶向药物的相关临床试验均未得到满意的结果。
  EGFR扩增常伴随ERBB2, KRAS, NRAS, MYC和CCNE1的扩增及KRAS和GNAS的突变，这种伴随突变被认为是可能的耐药机制之一。为了克服对EGFR靶向治疗的耐药性，几种策略正在开发中，包括整合抗EGFR抗体和ADC。
  西妥昔单抗：这是一种人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，利用抗体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞，通过竞争性结合阻断EGFR下游酪氨酸激酶磷酸化及细胞内信号转导途径，抑制肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。Ⅱ期试验显示，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性胃癌，患者的获益明显，相关研究显示，RANK/RANKL通路激活会影响西妥昔单抗的耐药；但是Ⅲ期EXPEND临床试验中，西妥昔单抗联合XP化疗并未改善晚期胃癌患者的无进展生存时间、mOS及ORR。
  尼妥珠单抗：利用抗体和补体依赖细胞毒性杀伤肿瘤细胞，可以阻碍肿瘤细胞新生血管生成，是我国第一个以EGFR为靶点的药物。有Ⅱ期临床试验证明，尼妥珠单抗联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的疗效不明显，而对EGFR2+、3+的胃癌患者则有效，由此可见，EGFR中高度  表达的胃癌可能更适用尼妥珠单抗，但是EGFR高表达的胃癌患者能否在应用仍需大型临床研究验证，尚未存在指南推荐尼妥珠单抗可用于胃癌的治疗。
  厄洛替尼及吉非替尼：都是EGFR的TKI，可通过抑制EGFR高表达细胞中EGFR的自磷酸化，从而达到抗肿瘤的作用。但目前仅有体外或早期临床试验证实其可以降低肿瘤组织内EGFR的磷酸化水平，抑制肿瘤细胞增殖。在晚期胃癌患者中使用的有效性及安全性还有待进一步临床试验证实。
  4、MET靶向治疗
  HGF/c-MET信号通路与肿瘤细胞的迁移、侵袭及肿瘤内血管形成密切相关在胃癌患者中约有10%~15%的患者存在c-MET蛋白编码基因MET的扩增，其中约30%的患者MET高表达，且MET的表达程度与患者预后呈负相关。
  但MET靶向治疗已经在MET阳性胃癌患者的大随机队列中进行了多次探索，但这些药物到目前为止都没有改善预后生存。
目前尚未有针对HGF/c-MET的靶向药物被批准用于临床，但Onartuzumab及克唑替尼在MET高表达患者中显示了一定的疗效，还需进一步临床试验验证其安全性及疗效。
  Onartuzumab：为c-MET的单克隆抗体，在体外实验中可以通过阻止HGF与MET的结合发挥抗肿瘤作用，但Ⅲ期MetGastric试验显示，Onartuzumab联合FOLFOX6一线治疗HER-2阴性但MET阳性的胃癌患者未能改善其生存期。因此，Onartuzumab未被批准用于临床，对于c-MET高表达患者应用Onartuzumab是否有效，还需扩大样本量后进一步证实。
  克唑替尼（Crizotinib）：间变性淋巴瘤激酶（ALK）和MET的双重TKI，目前已在非小细胞肺癌中被验证有效。体外实验及小鼠实验显示，c-MET阳性的胃癌患者应用克唑替尼后，肿瘤生长受到了抑制。Ⅰ期临床试验中2例c-MET扩增患者使用克唑替尼后均发现肿瘤组织缩小。
  利妥木单抗（Rilotumumab）：是HGF的人源化单克隆抗体，在Ⅱ期临床试验中，利妥木单抗联合化疗能明显改善MET高表达晚期胃癌患者的预后。但RILOMET-1及RILOMET-2的Ⅲ期临床试验均因利妥木单抗联合组死亡率过高、安全性较差被提前终止。
  5、抗血管生成治疗：VEGF抗体药物
  胃部肿瘤常分泌促血管生长因子，VEGF及血管内皮生长因子受体（VEGFR）在胃癌患者肿瘤组织及血浆中的表达与胃癌的侵袭性、临床分期和预后相关。
  目前针对晚期胃癌的抗血管生成靶向药物主要包括单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等）及酪氨酸激酶抑制剂（阿帕替尼、瑞戈非尼等）。
  贝伐珠单抗（Bevacizumab）：贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A单克隆抗体，通过阻断其下游相关信号通路，产生抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞生长、增殖及转移的作用。AVAGAST的Ⅲ期临床试验证实，贝伐珠单抗联合XP方案（卡培他滨+顺铂）一线用于进展期胃癌，可改善患者的中位无进展生存时间（mPFS）及客观缓解率（ORR）；但临床研究表明在化疗中加入贝伐珠单抗作为一线治疗，与单纯化疗相比，未能证明OS有明显改善，未被批准用于临床。
  雷莫芦单抗（Remizumab）：相比之下，抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗在二线治疗中与紫杉醇联合治疗以及作为单一治疗显著改善OS。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗，然而其参与胃癌一线治疗的疗效仍缺乏试验证据。
阿帕替尼（Apatinib）：主要通过与VEGFR-2结合，抑制肿瘤血管生成，同时也可通过选择性抑制RET、c-Kit、c-Src等受体酪氨酸激酶的活性发挥抗肿瘤作用。在国内进行的一项随机III期试验中，与安慰剂相比，选择性抑制VEGFR2的阿帕替尼也改善了先前接受过至少两种化疗的患者的OS。我国已批准该药物可以用于晚期胃癌或胃食管结合部癌的二线及二线以上治疗。
瑞戈非尼（VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit多靶点TKI）、阿西替尼（靶向VEGFR 1~3、PDGFR的TKI）、替拉替尼（靶向VEGFR 2~3的TKI）等抗血管生成的靶向药物，在临床前试验或Ⅰ/Ⅱ期临床试验中被证实对晚期胃癌有一定的作用，但仍需进一步的临床试验及相关证据来证明其安全性及有效性。
  6、PARP抑制剂
  在7-12%胃癌中，可以发现同源重组缺失（HRD）相关的特征，在3%的胃癌中可以发现HRD相关基因的胚系突变。然而，胃癌与HRD的临床相关性尚不清楚。在一项试验中，患者接受PARP抑制剂“奥拉帕利联合紫杉醇”，结果显示严重的杂合性缺失与OS的延长有关，这意味着HRD或其他形式的基因组不稳定性可能作为生物标志物。
  7、Claudin18.2靶向治疗
  Claudin18.2是细胞间连接的组成成分，在胃癌、特别是弥散性胃癌中高表达。在GS亚型中存在高比例的CLDN18–ARHGAP26/6融合。Zolbetuximab靶向Claudin18.2治疗晚期胃癌患者，临床获益率达到23%。Claudin18.2表达水平可以作为用药标志物。针对该靶点的临床试验在火热进行中。
  8、免疫检查点抑制剂ICIs—PD1/PD-L1
  免疫检查点抑制剂是目前肿瘤精准化治疗的研究热点，这些药物可以恢复宿主T细胞对于肿瘤细胞的免疫杀伤作用，减弱肿瘤细胞的免疫逃逸，达到抑制肿瘤增殖和侵袭的作用。
  帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）：已被FDA批准用于PD-L1阳性或MSI-H的晚期胃癌患者的二线及以上治疗。
  Nivolumab：是一种抗PD-1抗体，Nivolumab的生存获益与PD-L1表达无关。目前仅日本批准了Nivolumab用于胃癌的超二线治疗。
  Avelumab：PD-L1抗体，Ⅰb期临床试验证实，Avelumab单药用于晚期胃腺癌一线治疗后维持治疗或二线治疗均可以改善患者预后。JAVELIN、KEYNOTE-061等Ⅲ期临床试验并未发现其与化疗相比的优势，故目前尚未被批准用于临床，但由于Avelumab用药方便，且不良反应较化疗小，后续可能成为一线后维持治疗或二线治疗的一种选择。

图4 基于生物标志物的靶向治疗

  总结
  1.对于失去手术机会的晚期胃癌患者：推荐其于确诊时即进行HER-2的基因检测。HER-2阳性的患者可一线应用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗，而对于HER-2阴性的患者仍选择化疗。
  2.对于一线治疗后进展的患者：可对其PD-L1表达及微卫星不稳定性进行检测，对于PD-L1阳性或MSI-H的患者可选择帕博丽珠单抗治疗，其余患者可以选择雷莫芦单抗联合紫杉醇或单纯二线化疗方案。
  3.阿帕替尼、帕博丽珠单抗、Nivolumab单药可用于三线治疗。