2022年6月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了该药物用于另外两种适应症：（1）对一线化学免疫治疗无效的疾病或在一线化学免疫疗法后12个月内复发。随着这两个新适应症的增加，更多的复发或难治性LBCL患者有资格接受Breyanzi治疗，而不是任何其他CAR-T细胞治疗。

  Breyanzi于2021年2月5日获得美国食品和药物管理局（FDA）的初步批准，用于治疗2个或多个系统治疗线后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成年人，包括未另行指定的DLBCL（包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞恶性淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。

  Breyanzi®（lisocabtagene maraleucel）是一种自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，使用患者自身免疫系统的细胞靶向并对抗癌症。这种转基因自体T细胞免疫疗法针对抗原CD19，单剂布雷延齐含有1:1 CAR阳性的CD8和CD4成分活T细胞，每种成分分别装在1至4个单剂5-mL小瓶中。Breyanzi的剂量基于CAR阳性活T细胞的数量。

  Breyanzi仅用于自体使用，因为它是由患者自己的白细胞制备的，这些白细胞是在称为白细胞分离的过程中收集的。根据具体情况，从在制造设施接收细胞到交付给医疗从业者之间的时间通常为3至4周。

  作用机制

  由Juno Therapeutics（百时美施贵宝公司）生产的Breyanzi的通用名是lisocabtagene maraleucel。它属于称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的药物类别，这是一种自体T细胞免疫疗法，其中患者自身的T细胞经过基因改造以识别和攻击淋巴瘤细胞。该药物与大多数淋巴瘤细胞上发现的CD19蛋白结合。其成分是固定的，以减少每剂中CD8阳性和CD4阳性T细胞数量的变化

  CAR由FMC63单克隆抗体衍生的单链可变片段（scFv）、免疫球蛋白G4铰链区、CD28跨膜结构域、CD3ζ激活结构域和4-1BB（CD137）共刺激结构域组成。4-1BB（CD137）信号传导增加了T细胞增殖和Breyanzi持续性，而CD3 zeta信号传导对于启动激活和抗癌作用至关重要。CAR T细胞的活化和增殖、促炎细胞因子的产生以及靶细胞的细胞毒性死亡都是由CAR与肿瘤和正常B细胞表面表达的CD19结合引起的。

  适应症

  Breyanzi适用于治疗成人大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括未另行说明的弥漫性大B细胞恶性淋巴瘤（DLBCL）（包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL，原发性纵隔LBCL，高级别B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤，其具有2：

  •对一线化疗无效的疾病或一线化疗后12个月内复发

  •对一线化疗无效或一线化疗后复发的疾病，由于合并症或年龄，不符合造血干细胞移植（HSCT）的条件

  •经过2行或更多行全身治疗后复发或难治性疾病

  原发性中枢神经系统淋巴瘤患者不得服用布雷延兹。

  用法与用量

  用淋巴耗竭化疗方案进行为期3天的预处理，使患者的身体为布雷延子治疗做好准备。这包括环磷酰胺300mg/m2/天和氟达拉滨30mg/m2/天，同时服用3天。然后，在淋巴细胞耗竭方案完成后2至7天，可以在住院或门诊环境中进行布雷延齐输注。

它必须在风险评估和缓解策略（REMS）认证的医疗机构中进行管理，并且必须每天监测患者一周。但是，患者在治疗后留在设施附近的要求已从4周减少到至少2周。

  不良反应

  Breyanzi最常见的非实验室不良反应发生率超过30%，包括发热、细胞因子释放综合征（CRS）、疲劳、肌肉骨骼疼痛和恶心。最常见的3至4级实验室异常，发生率超过30%，包括淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和血红蛋白的减少。布雷延齐还可引起与神经毒性相关的症状，如意识下降、震颤、言语障碍和癫痫发作。

  布雷延子的不良反应还可能包括头痛、脑病、感染、食欲不振、腹泻、便秘、腹痛、呕吐、低血压、心动过速、头晕、咳嗽和水肿。

  警告和注意事项

  目前患有感染或炎症性疾病的患者不应接受布雷延齐治疗。接受布雷延齐治疗的患者的CRS可能包括危及生命的事件。托珠单抗可用于治疗严重或危及生命的CRS，无论是否使用皮质类固醇。Breyanzi治疗的患者在CRS缓解期间或之后，甚至在没有CRS的情况下，也经历了神经毒性，包括致命或危及生命的事件。Breyanzi治疗后，应监测患者是否出现任何神经系统副作用。Breyanzi只能通过REMS认证的医疗机构获得，因为有可能引起CRS和神经毒性。

  在输注过程中必须对患者进行监测，并仔细检查一周，以防止超敏反应和严重致命的感染。还需要进行全血细胞计数的实验室检测，因为布雷延齐输注后出现了3级或更高的长期细胞减少症。如果发现体征或症状，应相应调整治疗。

  这种疗法可能会导致低丙种球蛋白血症，因此需要监测和考虑使用免疫球蛋白替代疗法。也可能发生继发性恶性肿瘤。在这种情况下，应立即联系百时美施贵宝。

建议患者在服用布雷延齐后至少8周内不要操作重型机械或从事其他潜在危险的工作。

  治疗后的驾驶限制已从8周减少到至少2周。

  试验疗效和试验结果

  美国食品药品监督管理局对Breyanzi的批准是基于TRANSCEND NHL 001（NCT02631044）的结果，这是一项开放标签、多中心、单臂试验，在至少2条治疗线后对复发或难治性LBCL的成年患者进行。为了评估其疗效，本研究对192名患者单次服用Breyanzi，剂量为50至110 x 106个CAR阳性活T细胞。

  总体反应率（ORR）为73%（54%完全反应[CR]和19%部分反应[PR]）。所有应答者的中位反应持续时间（DOR）为16.7个月。PR患者的中位DOR为1.4个月，CR患者未达到DOR。治疗使104名患者的CR总体反应最佳。其中，65%的患者至少缓解了6个月，62%的患者缓解了至少9个月。

  Breyanzi的扩展一线适应症基于TRANSFORM（NCT03575351）的结果，TRANSFORM是一项随机、开放标签、多中心3期试验。在这项研究中，患有LBCL的成年人，无论是原发性难治性还是一线治疗后12个月内复发，都被随机分配接受布雷延齐或标准治疗，包括挽救性免疫化疗，如果有反应，则接受高剂量化疗和造血干细胞移植。

  结果显示，Breyanzi的安全性良好，与标准治疗相比，中位无事件生存期（EFS）增加了四倍多（10.1个月vs 2.3个月）。该药物的表现明显优于估计的30年护理标准。大多数接受布雷延齐治疗的患者达到CR，而接受标准治疗的患者中只有不到一半达到CR（66%对39%）；Breyanzi组未达到CR的中位持续时间。此外，研究结果表明，与标准治疗相比，Breyanzi显著提高了无进展生存期（PFS）（14.8个月vs几个月）。

  Breyanzi在二线环境中的有效性基于一项多中心2期PILOT研究（NCT03483103）的数据。该试验评估了Breyanzi作为一线治疗后复发或难治性LBCL成人的二线治疗方法，这些成人不适合接受HSCT。Breyanzi的ORR为80%，是该研究的主要终点，CR率为54%，中位CR持续时间为1个月，表现出深刻而持久的反应。DOR的中位数为11.2个月，尽管在CR患者中，DOR的中值没有达到。