2021年2月8日，欧盟委员会（EC）已授予Inrebic®（fedratinib）全面上市，用于治疗患有原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后脊髓纤维化的成年患者的疾病相关脾肿大（脾肿大）或症状，这些患者是Janus相关激酶（JAK）抑制剂的新手或已接受ruxolitinib治疗。
  Inrebic是第一种每天一次的口服疗法，可显著减少骨髓纤维化患者的脾脏体积和症状负担，这些患者使用Inrebic治疗失败，对Inrebic不耐受或JAK抑制剂不敏感。
  骨髓纤维化（MF）是一种克隆性血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓纤维化、髓外造血、脾肿大和具有白血病转化倾向的体质症状。JAK/STAT通路的组成性激活是MF的一个很好的致病特征。异基因干细胞移植是唯一的治疗方法，但由于发病率和死亡率很高，大多数患者无法选择。MF有两种获批的靶向治疗方案，即ruxolitinib和fedratinib。
  欧盟委员会对Inrebic的批准是基于JAKARTA和JAKARTA2研究的结果，其中包括来自欧盟14个国家的患者。关键的JAKARTA研究评估了289名患有中度-2或高危原发性或继发性骨髓纤维化伴脾肿大的患者每日口服一次Inrebic与安慰剂的疗效。 JAKARTA2研究评估了97名先前接受鲁索利替尼治疗的中度或高危原发性或继发性骨髓纤维化伴脾肿大患者每日口服一次Inrebic的疗效。在包括608名患者的Inrebic临床开发计划中，接受Inrebich治疗的患者出现了包括韦尼克氏脑病在内的严重和致命的脑病病例。在临床试验中，接受Inrebic治疗的患者中有1.3%（8/608）报告了严重病例，0.16%（1/608）的病例是致命的。
  Inrebic开发项目包括608名接受一剂以上（30mg至800mg）治疗的患者的多项研究（包括JAKARTA和JAKARTA2），其中459名患有骨髓纤维化，包括97名以前接受过鲁索利替尼治疗的患者。3 JAKARTA是一项关键的3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了与安慰剂相比，每日口服一次Inrebics对患有中度-2或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化伴脾肿大和血小板计数≥50 x 109/L的患者的疗效，这些患者以前没有接受过JAK抑制剂治疗。这是因为。该研究包括289名患者，他们在24个国家的94个地点随机接受Inrebic500mg（n=97）或400mg（n=96）或安慰剂治疗。JAKARTA2是Inrebic在骨髓纤维化患者中的2期、开放标签、单臂研究，这些患者之前接受过鲁索利替尼治疗，诊断为中度-1症状、中度-2或高危骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后伴有脾肿大和血小板计数≥50 x 109/L。该研究包括97名患者，这些患者在10个国家以400mg每日一次的剂量开始接受Inrebi治疗。
  JAKARTA和JAKARTA2的主要终点是脾脏反应率，定义为在JAKARTA研究中，通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）测量，在第6个周期结束时脾脏体积比基线减少大于或等于35%的患者比例，并在4周后进行随访扫描。研究的次要终点包括症状反应率，定义为从基线到第6周期结束时，通过改良的骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v2.0腹泻2（盗汗、瘙痒、腹部不适、早期饱腹感、左侧肋骨疼痛、骨骼或肌肉疼痛）测量的总症状评分降低50%或以上的患者比例。
  关于骨髓纤维化
  骨髓纤维化是一种严重而罕见的骨髓疾病，会破坏身体正常的血细胞生成。骨髓逐渐被纤维瘢痕组织所取代，这限制了骨髓制造血细胞的能力。这种疾病会导致贫血、虚弱、疲劳和脾脏和肝脏肿大等症状。骨髓纤维化被归类为骨髓增生性肿瘤，这是一组由造血干细胞衍生的罕见血癌。在欧盟，每年大约每10万人中就有一人被诊断为骨髓纤维化。男性和女性都会受到影响，虽然这种疾病会影响所有年龄段的人，但诊断的中位年龄在60至67岁之间。鲁索利替尼停药后的中位生存率通常较差，范围从6 几个月到2年，代表了对替代治疗方案的巨大需求。
  关于Inrebic
  Inrebic®（fedratinib）是一种口服激酶抑制剂，对野生型和突变激活的Janus相关激酶2（JAK2）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）具有活性。Inrebic是一种JAK2选择性抑制剂，对JAK2的效力高于家族成员JAK1、JAK3和TYK2。JAK2的异常激活与骨髓增生性肿瘤有关，包括骨髓纤维化和真性红细胞增多症。在表达突变活性JAK2或FLT3的细胞模型中，Inrebic减少了信号转导子和转录激活子（STAT3/5）蛋白的磷酸化，抑制了细胞增殖，并诱导了凋亡细胞死亡。在JAK2V617F驱动的骨髓增生性疾病的小鼠模型中，Inrebic阻断了STAT3/5的磷酸化，提高了存活率，改善了疾病相关症状，包括白细胞减少、红细胞压积、脾肿大和纤维化。

  信息来源：https://news.bms.com/news/details/2021/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Commission-Approval-for-Inrebic-fedratinib-for-Adult-Patients-with-Newly-Diagnosed-and-Previously-Treated-Myelofibrosis/default.aspx