Leqvio（Inclisiran）KJX839，是小干扰RNA（siRNA）药物，能持续有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，可用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD等危症及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，这些疾病是造成心梗、卒中的首要致病因素，最终可能导致患者死亡。
2020年12月11日，诺华（Novartis）宣布欧盟委员会（EC）批准siRNA药物Leqvio（Inclisiran）用于治疗成人高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）及混合性血脂异常。
  •Inclisira是第1个获批使用小分子干扰RNA（siRNA机制）降低LDL-C的疗法
  此次获批是基于一项ORION临床研究积极结果。研究结果显示，对于使用最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍无法达标的患者，Inclisiran可使LDL-C下降达52%。
  患者在首次及第三个月接受Inclisiran初始治疗后，每年只需注射两次，此种给药方案有望解决患者长期用药依从性困境。
Leqvio®284mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
HERSTELLER
Novartis Pharma
MARKTEINFÜHRUNG (D)
02/2021
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Indikationen
Leqvio® ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer, heterozygot familiärer und nicht-familiärer Hypercholesterolämie oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer diätetischen Therapie. Es wird kombiniert mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Statin-Dosis die Zielwerte für LDL-Cholsterol (LDL-C) nicht erreichen. Bei Intoleranz oder Kontraindikationen gegen ein Statin kann Leqvio auch allein oder kombiniert mit anderen lipidsenkenden Therapien eingesetzt werden.
Wirkmechanismus
Inclisiran besteht aus einer doppelsträngigen siRNA (Oligonukleotid), die chemisch an mehreren Stellen modifiziert ist. Zudem sind drei N-Acetylgalactosamin-Zuckereinheiten (triantennäres GalNAc) angefügt. Mit diesen terminalen Zuckerresten bindet der Wirkstoff selektiv an den Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR) auf Hepatozyten und wird in der Folge gezielt in die Leberzellen aufgenommen. Im Zellinneren verbindet sich Inclisiran mit der mRNA des PCSK9-Gens und verhindert damit, dass das Gen in das Protein PCSK9 (Proprotein-Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) übersetzt wird. Diesen Mechanismus nennt man RNA-Interferenz. In der Folge entsteht weniger PCSK9-Protein.
Inclisiran greift in die gleiche Signalkaskade ein wie die 2015 eingeführten monoklonalen Antikörper Alirocumab (Praluent®, Sanofi/Regeneron) und Evolocumab (Repatha®, Amgen). Diese blockieren die Wirkung des extrazellulären PCSK9-Proteins. PCSK9 ist ein wichtiger Regulator der LDL-Rezeptordichte auf der Oberfläche von Hepatozyten. Es bindet wie LDL-C an LDL-Rezeptoren und wird als Komplex in die hepatische Zelle aufgenommen. Allerdings werden die PCSK9-Rezeptor-Komplexe intrazellulär vollständig abgebaut, sodass weniger LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche zur Verfügung stehen, die LDL-C aus dem Blut aufnehmen könnten. In der Folge steigt der LDL-Serumspiegel.
Blockiert man nun die Neusynthese von PCSK9 mit Inclisiran oder dessen Wirkung mit einem monoklonalen Antikörper, steigt die Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten an und der LDL-Spiegel im Blut sinkt. Fazit: Sowohl das siRNA-Therapeutikum als auch die Antikörper Evolocumab und Alirocumab wirken als PCSK9-Inhibitoren. Beides zu kombinieren, ist also nicht sinnvoll.
Der Effekt von Inclisiran ist durchschlagend: Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 284 mg sank das LDL-C innerhalb von 14 Tagen. Eine mittlere Senkung um 49 bis 51 Prozent wurde 30 bis 60 Tage nach Injektion beobachtet; dieser Effekt hielt