2020年04月23日，Mallinckrodt是一家总部位于英国的全球性专业制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理terlipressin（特利加压素）的新药申请（NDA），该药用于治疗1型肝肾综合征（HRS-1）。今年3月17日，该公司宣布，已完成terlipressin NDA的滚动提交。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年9月12日。
如果获得批准，terlipressin将成为美国第一个治疗HRS-1成人患者的药物。此前，FDA授予了terlipressin快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD）。
肝肾综合征（HRS）是发生在重症肝病如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭和酒精性肝炎患者中以肾功能损伤为主要表现的一种严重并发症。1型肝肾综合征（HRS-1）是一种急性危及生命的综合征，在肝硬化患者导致快速进行性急性肾功能衰竭，如果不进行治疗，该病的中位生存时间约为2周，3个月内死亡率超过80%。在美国，HRS-1每年影响3-4万名患者，目前还没有批准治疗HRS-1的药物疗法。
terlipressin是一种强效的血管加压素（vasopressin）类似物，选择性作用于小动脉的平滑肌细胞上的V1受体发挥作用。在美国和加拿大，该药正被研究用于治疗HRS-1。在美国和加拿大以外地区，terlipressin已被批准使用。
该药NDA，部分基于III期CONFIRM试验（NCT02770716）的结果。这是有史以来针对HR-1患者开展的最大规模前瞻性研究（n=300），也是持续17年开发terlipressin以供美国和加拿大上市的成果。该研究的初步结果已在2019年美国肝病研究协会（AASLD）年会上公布，与安慰剂+白蛋白治疗组相比，terlipressin治疗组肾功能恶化明显逆转、缓解持久、早期肾脏替代疗法（RRT）的需求减少。
CONFIRM试验应用了严格标准来定义HRS-1，结果显示：与安慰剂+白蛋白治疗组相比，terlipressin+白蛋白治疗组有统计学上显著更高比例的患者达到了确认HRS逆转（VHRSR）的主要终点（29.1% vs 15.8%，p=0.012）。VHRSR定义为：2次连续的血清肌酐[SCr]值≤1.5mg/dL，在第14天前或出院前至少间隔2小时，在第2次SCr≤1.5mg/dL后，受试者在无肾脏替代疗法[RRT]的情况下至少存活10天。
此外，terlipressin在研究的4个预先指定的次要终点方面也表现出优势，包括：（1）HRS逆转，定义为第14天前或出院前SCr≤1.5mg/dL（患者比例：36.2% vs 16.8%，p＜0.001）。（2）持久/维持HRS逆转，定义为在30天内在不进行RRT/透析的情况下维持HRS逆转（患者比例：31.7% vs 15.8%，p＜0.003）。（3）系统炎症反应综合征（SIRS）亚组中的HRS逆转（患者比例：33.3% vs 6.3%，p＜0.001）。（4）第30天前，确认HRS逆转无HRS复发（患者比例：24.1% vs 15.8%，p=0.092）。
安全性方面，2组不良事件（AE）相似，terlipressin治疗组有65%（n=130）的患者出现严重不良事件，安慰剂组为60.6%（n=60）。最常见的严重不良事件包括呼吸衰竭（10% vs 3%）、腹痛（5% vs 1%）。
Mallinckrodt执行副总裁兼首席科学官Steven Romano医学博士表示：“我们很高兴FDA受理了我们提交的新药申请（NDA），这是我们terlipressin临床开发项目的一个重要里程碑，将解决HRS-1患者及其医生的极度高需求，这些患者历来治疗方案有限。我们期待着在FDA审查我们的NDA期间与该机构合作。”
原文出处：Mallinckrodt Announces U.S. Food and Drug Administration (FDA) Filing Acceptance of New Drug application for Terlipressin for Treatment of Hepatorenal Syndrome Type 1 (HRS-1) |
