食管鳞状细胞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）是食管癌中主要的组织学类型，在癌症相关死亡率排名中排第六位，并且是全球第八大常见癌症，患者有极低的5年生存率，是最棘手的癌症之一，迫切需要新的治疗策略。 近日，来自京都大学和波士顿Dana-Farber癌症研究所的学者们在《Journal of Gastroenterology》发表文章，阐述了Theracurmin和NQO1抑制剂联合用药对于食管鳞状细胞癌的抑制效果高于单药。
姜黄素（Curcumin）是天然存在的多酚衍生物，是美国FDA批准的安全化合物。多个细胞层面的基础研究表明，姜黄素对多种癌种有抗肿瘤作用，其中包括肺癌，胶质母细胞瘤，结肠癌，胰腺癌，前列腺癌和食管癌。可是因为其不易溶的特性，导致其在动物实验中没有表现出很好的疗效。商品化的姜黄素Theracurmin®（THC）含30%的姜黄素，姜黄素的存在形式为离散胶质微粒，当服用THC后，姜黄素可以很好的溶于血液中，从而发挥效果。据报道，THC在临床上可用于治疗骨关节炎，肌肉损伤和动脉粥样硬化高脂血症。在癌症研究领域，已有报道显示THC对几种癌细胞系有抑制作用，但THC对ESCC的有效性尚未完全阐明。研究人员在实验的过程中发现NQO1（醌氧化还原酶1）抑制THC的抗肿瘤作用。所以，本篇研究的主要目的是在细胞和动物实验层面分析ESCC对于THC的敏感性，并且探究THC和NQO1抑制剂的联合用药效果。
在细胞层面，研究人员对多个ESCC细胞系（TE-5，TE-8，TE-11R等）进行了不同THC浓度的给药，并在96小时后测量细胞活性。数据显示，ESCC细胞活性的降低对THC剂量依赖：THC剂量越高，细胞活性越低。另外，研究人员测量了细胞的caspase 3和caspase 7活性，此活性可提示细胞凋亡的程度。结果显示，caspase 3/7的活性随着THC的剂量增高而增高。总之，这些结果证明了THC对ESCC细胞抗增殖作用。
在基因层面，研究人员运用microarray gene expression analysis（微阵列基因表达分析）对被THC处理过的ESCC细胞系TE-5和TE-8进行了分析。数据显示，经过THC的处理，一些基因的RNA表达受到了影响。其中，NMRAL2P（NmrA-like redox sensor 2 pseudogene）的表达为时间依赖：时间越长，其表达越强。这一结果也在RT-PCR实验中得到了证实。
前期研究表明，NMRAL2P在NRF2（nuclear factor erythroid 2 like 2）信号通路中的表达来自NRF2调节，NMRAL2P随后调节NQO1的表达。研究人员发现，THC可以使NQO1的mRNA和蛋白水平表达增高。为了探究NQO1在THC抑制细胞生长中的影响，研究人员用shRNA抑制了TE-11R细胞系中的NQO1表达，发现THC对于细胞的抑制作用增强；反之，当NQO1在细胞中高表达时，THC对于细胞的抑制作用减弱。
为了证实这一结果，研究人员对多个ESCC细胞系进行了THC和ES936（一种NQO1抑制剂）联合给药，数据显示细胞凋亡相对于单药给药增高。除此之外，研究人员用ESCC患者的肿瘤组织接种到了免疫缺陷小鼠皮下，进行了PDX（Patient-Derived Xenograft）建模，成瘤后对小鼠分别进行了THC和ES936单药以及联合用药的给药。结果显示，联合用药对于肿瘤的抑制作用高于单药：和对照组相比，ES936单药抑制率为1.9%；THC单药抑制率为40.7%, THC和ES936联合用药抑制率为72.6%。这些结果提示THC和NQO1抑制剂的联合用药在治疗ESCC中的潜在用途。
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参考文献
Mizumoto, A., Ohashi, S., Kamada, M. et al. Combination treatment with highly bioavailable curcumin and NQO1 inhibitor exhibits potent antitumor effects on esophageal squamous cell carcinoma. J Gastroenterol (2019), pp 1–12. |
