2019年1月24日，日本药企第一三共（Daiichi Sankyo）近日宣布，评估新型靶向抗癌药（ADC）DS-8201（trastuzumab deruxtecan）治疗HER2低表达乳腺癌的关键性全球III期临床研究DESTINY-Breast04，首例患者已接受了治疗。HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌病例的40%。目前，还没有抗HER2疗法获批用于HER2低表达乳腺癌的治疗。

该项研究是一项随机、主动控制、开放标签、多中心、双组、III期研究，在既往已接受了一到两种标准化疗治疗的HER2低表达、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者中开展，旨在比较DS-8201相对于研究员选择的方案（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）的疗效和安全性。这些患者经过中心实验室评估，确认为HER2低表达（定义为：IHC 2+/ISH-或IHC 1+）。

该研究的启动，是基于一项I期临床研究的初步强力证据。2018年12月中旬公布的I期研究数据如下：

（1）共54例过度治疗（之前已接受的抗癌方案的中位数为7.5种）的HER2低表达乳腺癌患者接受了至少1次DS-8201（剂量为5.4或6.4mg/kg）治疗，至2018年10月12日数据截止，23例患者仍在接受治疗。

对43例HER2低表达转移性乳腺癌（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）可评估患者的最新分析显示，以推荐的扩展剂量5.4或6.4mg/kg DS-8201治疗的总缓解率为44.2%（n=19/43）、疾病控制率为79.1%（n=34/43）。初步估计的中位缓解持续时间为9.4个月（范围：1.5+，23.6+）、中位无进展生存期为7.6个月（95%CI:4.9,13.7）。

（2）共45例HER2低表达、激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者接受了至少1次DS-8201（剂量为5.4或6.4mg/kg）治疗，至2018年10月12日数据截止，21例患者仍在接受治疗。

对38例HER2低表达且HR+的可评估患者开展的进一步亚组分析显示，以推荐的扩展剂量5.4或6.4mg/kg DS-8201治疗的总缓解率为47.4%（n=18/38）、疾病控制率为81.6%（n=31/38）。初步估计的中位缓解持续时间为11.0个月（范围：1.5+，23.6+）、中位无进展生存期为7.9个月（95%CI:4.4,13.7）

在全球范围内，乳腺癌是女性群体中最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因。大约20%的乳腺癌为HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+），其余80%的乳腺癌被归类为HER2阴性。HER2是在某些癌细胞表面表达的一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，与病情进展和不良预后相关。目前，已有数种HER2靶向疗法获批治疗HER2阳性转移性乳腺癌，病情已改善了患者生存率。

然而，在归类为HER2阴性的乳腺癌中，仍有大约一半表达一定水平的HER2作为细胞表面抗原，对于这些HER2低表达（可定义为IHC 2+/ISH-或IHC 1+）乳腺癌，没有抗HER2疗法可用，并且没有靶向性治疗模式。

DS-8201是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

目前，第一三共正在开展3个III期临床研究，评估DS-8201治疗表达HER2的乳腺癌的疗效和安全性。此外，该公司也正在开发DS-8201用于其他多种类型癌症的治疗，包括胃癌、结直肠癌、膀胱癌。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Daiichi Sankyo Initiates Pivotal Phase 3 Trial of [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in HER2 Low Metastatic Breast Cancer