2018年11月26日,美国从食品和药物管理局(FDA)今天批准Vitrakvi®(larotrectinib)有史以来第一次口头TRK抑制剂,用于治疗成人及小儿实体肿瘤患者有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合没有已知获得性耐药突变,转移或手术切除可能导致严重的发病率,并无满意的替代治疗或后续治疗进展。
该指示是在基于总体响应速率(ORR)和响应持续时间(DOR)的加速审批下批准的。持续批准该适应症可能取决于验证性试验中的临床效益的验证和描述。 Vitrakvi是第一个在FDA最初批准时获得肿瘤不可知适应症的治疗。在TRK融合癌患者的临床试验中，Vitrakvi显示ORR为75% (N=55) (95% CI, 61%， 85%)，包括22%的完全缓解(CR)率。
FDA对larotrectinib的批准标志着我们如何治疗具有NTRK基因融合的癌症的一个重要里程碑——NTRK基因融合是一种罕见的癌症驱动因素。我亲眼目睹了larotrectinib的治疗是如何在TRK融合癌患者中产生有临床意义的反应，无论患者年龄或肿瘤类型如何他是斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)早期药物开发服务部主任，也是拉罗替尼(larotrectinib)一项临床试验的全球首席研究员。“我们现在已经批准了第一种治疗这种基因组改变的方法，不管癌症类型如何。”
NTRK基因融合是一种基因组改变，导致构成激活嵌合TRK融合蛋白，可作为致癌驱动，促进细胞增殖和肿瘤细胞系的生存。Vitrakvi是由拜耳和Loxo肿瘤学公司开发的，是一种CNS活性TRK抑制剂，旨在抑制这些蛋白质。
TRK融合可以在许多类型的实体肿瘤中发现，并影响儿童和成人。1在本批准的临床试验中，Vitrakvi显示了多种独特肿瘤类型的临床疗效，包括肺、甲状腺、黑素瘤、GIST、结肠、软组织肉瘤、涎腺和婴儿纤维肉瘤。
今天对Vitrakvi的批准是多年来许多人努力工作和研究的结果，他们为TRK融合癌患者带来了有史以来的第一种治疗方法。TRK融合是罕见的，但发生在许多不同类型的肿瘤。在这个精准医疗的时代，我们正在兑现拜耳的承诺，在为患者和医生提供价值的同时，推进癌症护理的未来。“为携带NTRK基因融合的晚期实体肿瘤患者提供专门的治疗是非常有益的。”
Vitrakvi®(larotrectinib)已经警告和预防神经毒性、肝毒性和embryo-fetal毒性。在超过20%的患者中，最常见的不良事件是ALT升高、AST升高、贫血、疲劳、恶心、头晕、咳嗽、呕吐、便秘和腹泻。发生在大于或等于10%的患者中的大多数不良事件为1级或TRK融合癌在成人和儿童患者中以不同的频率发生于多种肿瘤类型。1 . NTRK基因融合是通过使用特定的测试，包括使用下一代测序(NGS)和荧光原位杂交(FISH)的测试，通过鉴定NTRK基因融合来诊断的。应根据肿瘤中是否存在NTRK基因融合来选择适合Vitrakvi治疗的患者。
“我们感谢支持这项批准的拉罗替尼临床试验的研究人员、研究团队和患者，”医学博士乔什·比伦克(Josh Bilenker)说他是Loxo Oncology的首席执行官。“Vitrakvi的批准证明了在药物开发过程中生物学的优先级不断提高。现在，对所有年龄层的晚期实体瘤患者进行筛查，以获得可操作的基因组见解，对他们的治疗或转诊到临床试验中有帮助，变得更为关键。
FDA在优先审查中审查了Vitrakvi，该药物保留给那些能够显著改善治疗严重疾病的安全性或有效性的药物。FDA之前批准了Vitrakvi突破性治疗指定、罕见儿科疾病指定和孤儿药物指定。
“我们欢迎FDA批准Vitrakvi，以及基因组测试方面的创新，这些创新让这种精准医疗成为现实，”隆格维蒂基金会(LUNGevity Foundation)总裁兼首席执行官安德烈·斯特恩·费里斯(Andrea Stern Ferris)说。“我们看到了科学的进步，比如能够检测NTRK基因融合的基因组测试，开始改变癌症的治疗方法，为患者提供新的选择。”拜耳提供全面的价值和接入方案。
拜耳致力于确保在美国使用Vitrakvi处方的患者能够获得药物并获得他们可能需要的支持。作为这项承诺的一部分，拜耳提供两个全面的项目，Vitrakvi承诺项目tm和TRAK AssistTM患者支持项目。
如果符合条件的患者在开始治疗后90天内没有获得临床利益，Vitrakvi承诺项目将向付款人、患者和代表患者付款的第三方组织退还Vitrakvi的费用。符合条件的患者包括那些NTRK基因融合检测呈阳性，在治疗开始后90天内未获得临床疗效，并从网络内专业药房获得Vitrakvi的患者。
临床试验结果
FDA批准Vitrakvi®(larotrectinib)是基于混合数据在我成人审判阶段,第二阶段导航试验和I/II儿科侦察阶段试验(N = 55)。
混合的研究结果证明,Vitrakvi总体响应率(ORR) 75%(95%可信区间,61%,85%)盲独立审查委员会(22%的患者达到完全缓解,53%的患者达到部分反应)在不同肿瘤类型,包括软组织肉瘤、唾腺,小儿纤维肉瘤、甲状腺、肺癌、黑色素瘤、结肠癌、要点、胆管癌、附录、乳腺癌和胰腺。73%的应答患者(N=41)在数据截断时有持续6个月或更长时间的应答(DOR)。2中位DOR(范围1.6+，33.2+)和无进展生存(PFS)在分析时未达到。反应时间中位数为1.84个月。3安全数据库(N = 176),其中包括患者和没有NTRK基因融合,大多数的不良事件(AEs)报道,在大于或等于10%的患者中观察到的任何等级1级或2.2 AEs超过20%的患者,不管归因,包括增加ALT(45%)、AST的增加(45%)、贫血(42%)、疲劳(37%)、呕吐(29%)、头晕(28%)、咳嗽(26%)、呕吐(26%)、便秘(23%)、腹泻(22%)。2 2018年10月，larotrectinib的最新疗效和安全性数据在欧洲肿瘤医学协会(ESMO) 2018年大会上公布。
关于Vitrakvi®(larotrectinib)
Vitrakvi是口服TRK抑制剂用于治疗成人和小儿实体肿瘤患者NTRK基因融合没有已知获得性耐药突变,转移或手术切除可能导致严重的发病率,并没有令人满意的替代治疗或治疗后进展。此指示是在基于总体响应率和响应持续时间的加速审批下批准的。持续批准该适应症可能取决于验证性试验中的临床效益的验证和描述。
研究表明，NTRK基因可以异常融合到其他基因中，产生TRK融合蛋白，从而导致实体瘤在身体不同部位的生长和存活。
关于TRK融合癌
TRK融合癌是当一个NTRK基因与另一个不相关的基因融合，产生一种改变的TRK蛋白时发生的。2被改变的蛋白，或TRK融合蛋白，变得本构性活跃或过表达，触发信号级联。这些TRK融合蛋白作为促细胞生长和存活的致癌驱动因子，导致TRK融合癌，无论它起源于体内何处。TRK融合癌并不局限于某些类型的组织，它可以发生在身体的任何部位。
TRK融合癌发生于成人和儿童实体瘤中，发生频率不同，包括肺癌、甲状腺癌、胃癌(结肠癌、胆管癌、胰腺癌和阑尾癌)、肉瘤、中枢神经系统癌(胶质瘤和胶质母细胞瘤)、唾液腺癌(乳腺类似分泌癌)和小儿癌症(婴儿纤维肉瘤和软组织肉瘤)。
重要的安全信息
神经毒性:在176例接受VITRAKVI的患者中，53%的患者发生任何级别的神经毒副反应，其中3级和4级神经毒副反应分别占6%和0.6%。大多数(65%)神经系统不良反应发生在治疗的前三个月(1天至2.2年)。3级神经系统不良反应包括谵妄(2%)、构音障碍(1%)、头晕(1%)、步态障碍(1%)、感觉异常(1%)。4级脑病(0.6%)发生在一个病人身上。导致剂量改变的神经系统不良反应包括头晕(3%)、步态障碍(1%)、谵妄(1%)、记忆障碍(1%)和震颤(1%)。
建议患者和护理人员注意VITRAKVI的这些风险。建议有神经系统不良反应的病人不要驾驶或操作危险机械。根据严重程度暂停或永久停止VITRAKVI。如果保留，恢复时修改VITRAKVI剂量。
肝毒性:在176例接受VITRAKVI治疗的患者中，转氨酶各等级升高的占45%，其中AST或ALT三级升高的占6%。1例患者(0.6%)ALT升高4级，AST升高的中位时间为2个月(范围:1个月至2.6年)。ALT升高的中位时间为2个月(范围:1个月至1.1年)。AST和ALT升高导致剂量改变分别发生在4%和6%的患者中。AST或ALT升高导致2%的患者永久停药。
在治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏检查，包括ALT和AST，然后在治疗后每月监测一次，如临床所示。根据严重程度暂停或永久停止VITRAKVI。如果保留，在恢复时修改VITRAKVI剂量。
胚胎-胎儿毒性:VITRAKVI给孕妇服用会造成胎儿损害。Larotrectinib导致大鼠和兔子在母体照射下畸形，分别是临床剂量为100毫克每日两次的大鼠和兔子的大约11倍和0.7倍。
建议妇女注意胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后剂量VITRAKVI后1周内使用有效的避孕方法。
最常见的不良反应(≥20%):最常见的不良反应(≥20%):增加ALT(45%)、AST的增加(45%)、贫血(42%)、疲劳(37%)、呕吐(29%)、头晕(28%)、咳嗽(26%)、呕吐(26%)、便秘(23%)、腹泻(22%)。
药物相互作用:避免与强CYP3A4抑制剂(包括葡萄柚或葡萄柚汁)、强CYP3A4诱导剂(包括圣约翰草)或敏感CYP3A4底物共服VITRAKVI。如果不能避免联合使用强CYP3A4抑制剂或诱导剂，则按照建议修改VITRAKVI剂量。如果不能避免联合使用敏感的CYP3A4底物，监测患者这些药物不良反应的增加
哺乳期:建议妇女在使用VITRAKVI治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。 |
