美国FDA-批准的在尿道癌中免疫检查点抑制剂的全面综述评论
摘要
对患者有晚期或转移尿路上皮癌(UC)不成功首次基于铂化疗后可得到少数有效治疗选择。迄今，免疫检查点抑制剂为UC 治疗新颖治疗药。从2016年5月至2017年5月，五个抗-PD-1/PD-L1单克隆抗体接受来自美国食品和药品监管局(FDA)加速或常规批准为有局部晚期或转移UC患者的治疗。这篇全面综述展示的背景资料这些五个美国FDA-批准的抗癌药提供一个基础但这些药物为晚期研究的简洁理解。我们总结他们的免疫检查点机制，临床疗效，推荐的使用方案，不良事件，和PD-L1生物标志物分析的局限性。
1. 引言
尿路上皮癌(UC)为世界UC肿瘤发生癌症死亡十个顶级领先原因之一被认为是伴随环境致癌性暴露例如吸烟和化学品暴露[1]。 UC的病理学部位包括 include the 在上尿道肾盂和输尿管以及在下尿道膀胱和尿道。它们中，膀胱是为UC 发生最常见部位。在2017年在美国，它被估计79,030新病例和16,870由于膀胱UC死亡。
Bacillus Calmette–Guérin (BCG)，一种减弱的Mycobacterium bovis的活株，曽被用于对在有非肌侵袭的膀胱UC患者治疗。自从1990s年代。从膀胱内的BCG滴注 获益被证明。包括降低疾病复发和疾病进展的风险[3]。BCG是对有非肌侵袭的膀胱患者的标准治疗。UC后膀胱肿瘤的经尿道切除共十年，但它的抗肿瘤效应的潜在机制仍不清楚。BCG诱发一种局部炎症反应和招募包括免疫细胞破坏肿瘤细胞，所以，在膀胱癌免疫治疗的起重要作用。在BCG 治疗中有些限制，包括高失败率和全身感染的风险。
在有转移UC患者的治疗中基于铂全身化疗仍是主要治疗[4]。对基于顺铂化疗没有反应仍有30%至50%的晚期 UC病例。虽然有些新化疗方案已被开发，对患者有转移UC预后仍然差[5]。伴随标准方案其他限制因子为实质毒性和患者的身体条件[6]. 治疗-相关死亡发生在2%至4%的患者，尤其在老年人[4，7]。有转移UC患者接受一线基于铂化疗的中位总体生存(OS)范围从12 至15个月，。和仅约5% of 这些患者有一个5年生存[8–10]。全身抢救治疗对患者有晚期UC持续仅6至8个月[11]。不像有其他癌症患者，例如(NSCLC)[12–14]，乳癌[15，16]，和白血病[17]。患者可能获益从许多靶向药，包括小分子抑制剂或抗癌单抗，有UC患者仍在等待有效的靶向药物治疗。所以，有紧迫需要开发新颖治疗改善治疗疗效和患者生存或减低副作用对患者有局部地晚期转移UC。
免疫系统依赖机体来自通过外来病原剂侵袭。对T细胞抗原的提呈通过抗原提呈细胞(APCs)提呈抗原至T细胞是一个至关重要过程(图1)。几种蛋白分子涉及免疫过程的调节和为免疫系统的平衡内环境维持曽被鉴定。CD28为第一个蛋白被鉴定作为一个辅助受体[coreceptor]传递刺激信号至T细胞。CD28结合至它的配体，B7蛋白后，在APCs的表面，T细胞增殖被活化增强免疫(图1)。细胞毒T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和程序死亡-1(PD-1)传递抑制性信号当结合至它们的胚胎，分别为B7-1/B7-2和PD-L1 (B7-H1)/PD-L2 (B7-DC)，在APCs或肿瘤上(图1)。这类蛋白分子典型地涉及在免疫调节被称为免疫检查点.，免疫系统能够识别和破坏肿瘤细胞；但是，肿瘤细胞可能开拓抑制性机制和通过支持免疫细胞的增殖逃避宿主的抗肿瘤活性。随后地生存，和继续增殖。
图1:抗检查点免疫治疗的示意。免疫系统被维持和功能在体内稳态平衡中。一旦CD28结合至它的配体，B7，在抗原提呈细胞(APCs)的表面，T细胞增殖被活化增强免疫。换而言之，细胞毒T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和程序死亡-1(PD-1)在 APCs或肿瘤细胞传递抑制性信号，而分别结合至他们的配体，B7和PD-L1。一般说来，包括免疫细胞可能识别肿瘤细胞和然后破坏它们。但是，肿瘤细胞可能从宿主抗肿瘤活性逃逸通过遏制免疫细胞的活化。抗检查点抗体被发生阻断抑制性通路和然后恢复T细胞对肿瘤免疫。
开发免疫检查点抑制剂以控制免疫逃逸肿瘤。被最广泛研究的免疫检查点抑制剂为抗-CTLA-4，抗-PD-1，和抗-PD-L1单克隆抗体[18–20] (图1)它靶向T细胞调节通路扩增抗肿瘤免疫反应[21]. 这些抑制剂在黑色素瘤，肾细胞癌[23]，NSCLC [24，25]，和膀胱UC [26]中曽显示鼓舞人疗效[22]。如同用免疫治疗对其他类型癌症情况，这些药物显示有限的反应率，但疗效对有些患者在实现长-持久获益已改变癌症治疗的模式。由于PD-1作用，PD-L1 [28]，和CTLA-4 [29] 在抑制性癌发生中的里程碑的发现[27]， 2017 Warren Alpert 基金会奖励被授予奖励至 Drs. T. Honjo，L. Chen，James P. Allison，和其同事荣誉他们的显著贡献咋在癌症免疫治疗领域中的显著贡献[29]。本综述集中在FDA-批准的在尿路上皮癌中PD-1和PD-L1抑制剂.
3. 美国食品药品管理-批准的免疫检查点抑制剂在尿上皮癌
在2016年第一个被批准的为膀胱UC检查点抑制剂为atezolizumab(Tecentriq)，它是对曽接受基于铂化疗患者第二线治疗。反应率为15%左右与中位生存7.9个月[30–32]。接着atezolizumab其他被批准药物包括durvalumab (Imfinzi) [33–35]，nivolumab(Opdivo)[36]，和avelumab (Bavencio) [37]，而最后是pembrolizumab(Keytruda)[38，39]。所有这些美国FDA-批准的药物被批准为治疗有局部晚期或转移UC患者，患者经受疾病进展基于铂化疗期间或后，或新用基于铂化疗辅助或辅助治疗的12个月内[30–42]。这些药物的临床疗效，不良事件，和推荐用途为如下。
3.1. 疗效
Atezolizumab是在2016年5月18日被美国FDA 批准的第一个免疫检查点抑制剂，为患者经受不成功的第一线基于铂化疗的治疗(表1)。Atezolizumab是一个针对PD-L1检查点人IgG1k抗体。通过得到的IMvigor-210研究的结果，美国FDA-加速批准，一项310有UC患者多中心，单-臂试验[30–32]。IMvigor-210分层研究按PD-L1表达水平在肿瘤-侵润免疫细胞患者有 UC。患者有≥5%的肿瘤-侵润包括肿瘤中免疫细胞被PD-L1染色被分类为一个PD-L1-阳性组。在这项研究中，总共100 (32%)和210 (68%)患者被分类为PD-L1 阳性和PD-L阴性。试验排除有自身免疫病或那些需要全身免疫抑制药物患者。所有患者接受静脉每3周1200 mg的atezolizumab。疗效被实体肿瘤中反应标准版本1.1 (RECIST v1.1)评价。所有患者的客观反应率(ORR)为14.8% (表2) [30，31]。 反应的中位时间范围从2.1至1
