作为一个抗感染“大药”的阿奇霉素，列入289品种目录的是阿奇霉素片的0.25g规格，在今年4月27日CFDA公布的第三批参比制剂目录中确定该规格的参比为TevaPharma B.V.在欧盟上市的“Azitromycin 250 TEVA”，产地为克罗地亚。
然而，0.25g阿奇霉素片之前各厂家几乎一致把参比的宝压在了辉瑞公司的希舒美身上。不信？让我们来看4月27日中检院公布的截至到4月20日的参比制剂备案信息，0.25g阿奇霉素片总共43个备案参比制剂无一例外地都是辉瑞公司的希舒美（各国的辉瑞公司）。即便是Teva在国内的子公司泰卫医药信息咨询（上海）有限公司也没有申报0.25g的阿奇霉素片的参比制剂。在同写意药智版数据库上，对于0.25g的阿奇霉素片的参比制剂是这样写的：本品的原研商为Pfizer，1996年其250mg、500mg片剂在美国上市；欧洲的芬兰、荷兰等国有上市。1996年辉瑞制药的0.25g、0.5g两种规格首先在国内上市，目前国内批文规格为0.25g（25 万单位）。根据国家参比制剂遴选原则，推荐Prizer商品名为ZITHROMAX的两种规格为参比制剂。
所有的厂家都把阿奇霉素片的参比选错了？
这问题有点大，为什么会出现如此之大的偏差？TevaPharm B.V.的产品作为参比制剂是否合理？让我们先梳理一下阿奇霉素的历史渊源。
上个世纪70年代，前南斯拉夫普利瓦（Pliva）制药厂发现了一种新的大环内酯类抗生素，命名为阿奇霉素。1981年，普利瓦公司在南斯拉夫申请了阿奇霉素的相关专利，并随后在全球范围内申请了专利，当然也包括美国在内。辉瑞意识到了阿奇霉素的潜力，主动接洽了普利瓦公司以取得阿奇霉素的授权。
1986年，两家公司达成协议，协议期至2006年阿奇霉素相关专利期满。根据协议，辉瑞取得阿奇霉素全球的销售权，而普利瓦公司保留了在中东欧的销售权。随后，普利瓦公司以Sumamed作为阿奇霉素的商品名在中东欧国家上市；辉瑞以Zithromax（希舒美）作为商品名在除中东欧之外的其他国家上市。辉瑞最初在美国上市阿奇霉素时只有胶囊剂型，0.25g规格的片剂是1996年才获得FDA批准的；普利瓦公司也没有上市0.25g规格的阿奇霉素片剂，只有0.125g和0.5g两个规格。
也许，正是这样的原因使得各个厂家在备案0.25g规格阿奇霉素片参比制剂的时候，齐刷刷地选择了辉瑞的希舒美。
那么，TevaPharm B.V.的“Azitromycin 250 TEVA”怎么就会被CFDA选中呢？
该不是辉瑞得罪了谁吧？
让我们继续从普利瓦公司说起。因为阿奇霉素的成功，普利瓦成为克罗地亚乃至中东欧地区销售额最大的制药公司。2006年，普利瓦退出其自营业务，并成为Barr PharmaceuticalsInc.的欧洲仿制药公司。2008年底，普利瓦成为Teva的一部分，阿奇霉素的相关权属也就归Teva所有。
2005年，Teva公司通过互认程序以荷兰为上市地在欧盟上市了阿奇霉素片0.25g的仿制药，目前该品种的上市许可持有者为TevaPharm B.V.，生产厂为普利瓦公司（克罗地亚）。
https://mri.cts-mrp.eu/Human/Product/Details/5953
另外，我们从该产品的简要产品特征SPC中可以看到，其所使用的辅料种类与舒美特0.125g、0.5g片剂的辅料种类完全相同。
http://www.halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/SPC_UP-I-530-09-14-02-343.pdf
http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h28933.pdf
看到这里，我们似乎有理由相信，Teva的“Azitromycin 250 TEVA”的处方工艺应该和舒美特0.125g片剂、0.5g片剂是相同的。尽管如此，我们推测按照“根红苗正、一脉相承”的原则，国家局公布阿奇霉素片0.125g、0.5g规格产品的参比制剂为舒美特，而0.25g规格则确定“Azitromycin 250 TEVA”作为参比制剂。由此，一个品种三个规格有两个参比制剂。这带来一个问题，还能用0.5g的BE数据来豁免0.125g和0.25g的小规格的产品吗，恐怕就不要想了！
回到0.25g规格的阿奇霉素片，阅读Azitromycin 250 TEVA的说明书（leaflet）可以发现，产品有四个生产厂，分别是Teva UK、Teva Operations Poland、Merckle GmbH以及Pliva Croatia Ltd。是不是所有标示“Azitromycin 250 TEVA”的产品都可以作为参比制剂呢？我们的CFDA很细致，指定参比制剂时，明确要求产地为克罗地亚。
由此，我们可以梳理出这样的脉络：总局确定参比制剂时，既尊重原研同时兼顾原产地，这也是阿奇霉素片0.125g、0.5g的参比制剂为舒美特，而0.25g规格以“Azitromycin 250 TEVA”作为参比制剂的由来吧。
然而，这一“根红苗正、一脉相承”的参比制剂的选择原则在另一个“掉坑里”的产品中却不work，这个品种就是289品种中的卡托普利片。
6月8日，总局发布第五批参比制剂目录，其中卡托普利片指定的两个规格参比制剂均是第一三共的CAPTORIL。
理由相信，Teva的“Azitromycin 250 TEVA”的处方工艺应该和舒美特0.125g片剂、0.5g片剂是相同的。
尽管如此，我们推测按照“根红苗正、一脉相承”的原则，国家局公布阿奇霉素片0.125g、0.5g规格产品的参比制剂为舒美特，而0.25g规格则确定“Azitromycin 250 TEVA”作为参比制剂。由此，一个品种三个规格有两个参比制剂。这带来一个问题，还能用0.5g的BE数据来豁免0.125g和0.25g的小规格的产品吗，恐怕就不要想了！
回到0.25g规格的阿奇霉素片，阅读Azitromycin 250 TEVA的说明书（leaflet）可以发现，产品有四个生产厂，分别是Teva UK、Teva Operations Poland、Merckle GmbH以及Pliva Croatia Ltd。是不是所有标示“Azitromycin 250 TEVA”的产品都可以作为参比制剂呢？我们的CFDA很细致，指定参比制剂时，明确要求产地为克罗地亚。
由此，我们可以梳理出这样的脉络：总局确定参比制剂时，既尊重原研同时兼顾原产地，这也是阿奇霉素片0.125g、0.5g的参比制剂为舒美特，而0.25g规格以“Azitromycin 250 TEVA”作为参比制剂的由来吧。
然而，这一“根红苗正、一脉相承”的参比制剂的选择原则在另一个“掉坑里”的产品中却不work，这个品种就是289品种中的卡托普利片。
6月8日，总局发布第五批参比制剂目录，其中卡托普利片指定的两个规格参比制剂均是第一三共的CAPTORIL。