8月1日，Celgene公司和Agios Pharmaceuticals公司官网宣布，美国食品和药物监督管理局（FDA）批准了Idhifa(enasidenib)用于治疗患有复发或难治性急性骨髓白血病(AML)的成年患者，并且这类人群具有特定的IDH2（异柠檬酸脱氢酶-2）基因突变。同时，FDA也批准了雅培的RealTime IDH2 Assay伴随诊断试剂盒。Idhifa是FDA第一个也是唯一批准的IDH2口服靶向抑制剂。
急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML），是一种骨髓性造血芽细胞（而非淋巴性芽细胞）异常增殖的血液恶性肿瘤，是白血病的一种。大多数AML患者最终经历复发，并且复发后预后较差。约有9.1%的AML患者携带IDH2突变（cosmic），突变的IDH2酶阻断正常的血细胞发育，导致未成熟血细胞过多。
AML病情通常进展快速，发病率随年龄的增大而明显升高，中位发病年龄为66岁。据美国国立卫生研究院的国家癌症研究所估计，今年约有21,380人被诊断为AML;大约10590名AML患者将于2017年死于这种疾病。
近年来，在肿瘤中发现3个代谢酶延胡索酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突变，改变了细胞代谢并可能与肿瘤的发生发展相关。IDH1、IDH2基因突变是最常见的代谢酶基因突变类型，在胶质瘤和急性髓细胞白血病（acute myelogenous leukemia，AML）的一些亚型中相当普遍。软骨肉瘤、胆管癌、副神经节瘤、大肠癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤也有报道。突变改变了酶的活性位点，并赋予酶新的催化活性，利用α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）产生高水平的R-2-羟戊二酸（R-2-hydroxyglutarate，R-2-HG），进而影响细胞增殖分化相关的多种信号通路。
Idhifa是一种异柠檬酸脱氢酶抑制剂，它通过阻止几种促进细胞生长的酶起作用。如果患者在实时的IDH2试验中发现血液或骨髓样本里有IDH2的突变，病人可能有资格接受Idhifa的治疗。
据文献报道，由贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)和哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi领导的一个研究组，在携带人类急性髓性白血病(AML)中最常见IDH2突变的转基因小鼠模型研究中，证实IDH2是人类急性髓性白血病的新分子治疗靶点。相关文章发表于2014年1月16日的《Cell Stem Cell》杂志上。
关于对此次获批的Idhifa疗效的研究中，对199例复发或难治性AML患者进行了单臂试验，这些患者在实时IDH2试验中发现了IDH2突变。该试验测量了没有疾病证据的患者的百分比和在治疗后完全恢复的血液计数(完全缓解或CR)，以及没有疾病证据和部分恢复血液计数的患者(完全缓解部分的血液恢复或CRh)。
研究表明，携带IDH2突变的患者接受enasidenib至少有6个月的治疗时间后，19%的患者在CR中值为8.2个月，有4%的患者CRh的中值为9.6个月。在研究开始的时候，157名患者需要输血或血小板，而在Idhifa治疗后，34%的人不再需要输血。基于此项结果，FDA近日批准药物和伴随诊断上市。
FDA药物评估和研究中心、肿瘤研究中心主任、医学博士Richard Pazdur表示：“Idhifa是一种有针对性的治疗，填补了复发或难治的携带IDH2突变基因的AML患者的需求。” “Idhifa的获批与一些病人的完全缓解有关，同时减少了红细胞和血小板的需要。”
在FDA官网的介绍中提到Idhifa的常见副作用，包括恶心、呕吐、腹泻、胆红素水平升高(胆汁中发现的物质)和食欲下降。怀孕或哺乳的妇女不应服用Idhifa，因为它可能对发育中的胎儿或新生儿造成伤害。
另外，Idhifa的处方标签包括一个方框警告，即可能会出现一种称为“分化综合症”的不良反应。分化症状的体征和症状可能包括发热、呼吸困难(呼吸困难)、急性呼吸窘迫、肺部炎症(放射肺浸润)、肺部或心脏周围的液体(胸膜或心包积液)、快速增重、肿胀(周围水肿)或肝(肝)、肾(肾)或多器官功能障碍。医生应首先对症状产生警觉，并给病人服用皮质类固醇类药物，密切监视病人直到症状消失。
此次获FDA批准上市Idhifa，其PDUFA日期为8月30日，比预定日期早了将近1个月。Idhifa 曾获得孤儿药地位和优先审批，该药每月价格约 25000 美元，患者平均用药时间约为4个月。
参考文献
《FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia》
《FDA GRANTS APPROVAL OF IDHIFA?, THE FIRST ORAL TARGETED THERAPY FOR ADULT PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA AND AN IDH2 MUTATION》 |
