2017年8月25日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是黑色素瘤的发病与治疗相关领域的最新研究成果，希望读者朋友们能够喜欢。
DOI: 10.1038/nm.4369
最近，来自莫纳什大学以及纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心的研究者们发现了一些类型的癌症（主要是肺癌与黑色素瘤）能够对靶向疗法快速产生耐受性的内在机制。
该研究的作者是来自莫纳什大学医学院的Luciano Martelotto博士以及纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心的Yaohua Xue，他们通过单细胞DNA测序的手段检测了肺癌与黑色素瘤的遗传特征。
肺癌与黑色素瘤是最难以治疗的癌症类型，主要原因是其能够快速产生突变，从而对靶向治疗产生耐受性。在最近发表在《nature medicine》杂志上的一篇文章中，作者们利用患者来源的癌细胞建立小鼠肿瘤模型，建立了癌症的治疗耐受性假说-"适性阈值假说"，该假说解释了为什么特定癌症会对治疗产生耐受性，以及如何避免这种现象的发生。
"我们首次证明了实体瘤，例如黑色素瘤以及肺癌等，能够在治疗之后快速复发，以及产生多样化的遗传突变。这些遗传多样性的产生导致癌细胞适应了原有的疗法并变得更加耐受"，Martelotto博士说道。
这一名为"适性阈值"的模型将连接了特定的药物治疗与癌细胞定向的遗传突变与选择之间的关系。并且能够帮助癌症专家以及患者寻找最佳的治疗方案，因此，这一假说对于癌症患者的治疗具有重要的意义。
"我们的工作表明，多种药物联合治疗在较低剂量的条件下对于癌症具有更佳的效果。"
doi:10.1038/nature22977
皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma）是一种最为致命性的皮肤癌。对它的早期检测是特别重要的。当具有仅仅1毫米的厚度时，这种肿瘤可能开始扩散，并且发送它的细胞在其他的器官中定植。当这种情形发生时，预后通常是较差的。治疗（特别是免疫疗法）已取得相当大的改善，但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解决的重要问题之一是黑色素瘤如何获得这种内在的转移潜力。如今，在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）等研究机构的研究人员利用他们开发出的一种新的成像技术，首次能够在小鼠体内追踪黑色素瘤进展的早期阶段，从而能够详细地研究这个过程，并且鉴定出一种潜在新的药物靶标。相关研究结果发表在2017年6月29日的Nature期刊上，论文标题为"Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine"。论文通信作者为CNIO研究员Marisol Soengas。
这篇论文的新颖之处之一是开发MetAlert黑色素瘤模型。这些研究人员开发出不用外科手术或者其他的干预措施就能够揭示出黑色素瘤如何在全身发挥作用（即便在转移发生之前）的小鼠模型。这种成像策略建立在CNIO研究员Sagrario Ortega团队利用基因修饰获得当淋巴管遭受致病性激活时会发光（生物发光）的小鼠之上。Ortega说，"这些生物发光小鼠适合用于研究黑色素瘤，这是因为淋巴管形成是这种癌症扩散的初始步骤之一。"
MetAlert黑色素瘤模型有助研究人员寻找参与肿瘤进展最早阶段的基因和分子。它也有助研究外科手术摘除之后的疾病复发，或者对抗癌药物作出的反应。迄今为止可在动物中使用的成像技术需要探针或者说标志物，但缺乏足够的灵敏度。
新的转移机制
利用MetAlert黑色素瘤模型，这些研究人员检测到黑色素瘤为了产生它们自己的扩散途径很早就激活的机制，这种扩散部分上是通过淋巴管进行的。一段时间以来，有人已猜测在扩散之前，黑色素瘤在它们即将定植的器官中做好准备。据认为，这个过程涉及首先激活这种肿瘤中的淋巴管随后在附近的淋巴结中激活前哨淋巴结，以便到达更远的器官。然而，移除前哨淋巴结并不会阻止肿瘤细胞转移到其他的器官，这表明在这种模型中，某种东西缺乏了。
多亏MetAlert黑色素瘤模型，这些研究人员能够证实当黑色素瘤变得侵袭性时，它们要比之前所认为的更早地在远处发挥作用，而且这无需寻求之前被认为是激活这种肿瘤中的淋巴管形成所必需的蛋白的帮助。
为此，这些研究人员决定绘制出侵袭性黑色素瘤和非侵袭性黑色素瘤的完整蛋白图谱。Olmeda解释道，结果马上就清楚了："我们发现很多由黑色素瘤特异性地分泌的蛋白较远地发挥作用，但是在这篇论文中，我们特别地关注一种被称作MIDKINE的蛋白，这是因为它可能代表着一种新的替代性治疗靶标。"
Midkine：黑色素瘤转移的关键蛋白和侵袭性标志物
再次，利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型，这些研究人员证实MIDKINE在黑色素瘤转移中发挥着一种不可或缺的作用，它的激活确定着这种肿瘤在全身扩散的能力。此外，他们描述了一套介导这个过程的完整信号。为了这个目的，他们构建出在皮肤上整合着人肿瘤样品的MetAlert化身小鼠模型。他们也构建出再现人黑色素瘤特征性突变的MetAlert小鼠突变体模型。
在小鼠模型中开展这些实验之后，这些研究人员想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中发挥着多大的重要性。通过与皮肤病学专家和病理学专家合作，他们在良性病变（痣）和不同发育阶段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表达。这一实验证实淋巴结中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的预后；这一发现将导致人们利用MIDKINE作为一种潜在的侵袭性生物标志物。再者，他们在动物模型中发现当MIDKINE受到抑制时，黑色素瘤转移也遭受阻断。
doi:10.1126/science.aal5005
长期以来，科学家们就已知道黑色素，即赋予皮肤、毛发和眼睛颜色的色素，具有多种有用的性质，不仅抵抗致癌性的紫外线辐射和自由基，而且也具有电导性、粘附性和储存能量的能力。
为了利用这些性质，来自美国纽约市立大学等研究机构的研究人员开发出一种新的方法来制造模拟黑色素性质的材料，并且史无前例地控制这些生物聚合物形成的特定性质。这一发现可能能够使得人们开发化妆品和生物医学产品。相关研究结果发表在2017年6月9日的Science期刊上，论文标题为"Polymeric peptide pigments with sequence-encoded properties"。
不同于DNA和蛋白等其他的生物聚合物（在这些生物聚合物中，它们的有序结构和它们的性质之间存在直接的关联性），黑色素是内在无序的，因此它的结构与它的功能之间不可能存在直接的关联性。因此，科学家们不能够充分地利用黑色素的性质，这是因为在实验室合成黑色素的努力因很难设计它的无序分子结构而遭受挫折。
论文通信作者、纽约市立大学研究生院高级科学研究中心纳米科学计划主任Rein V. Ulijn说，"我们利用简单的三肽（由仅三个氨基酸组成）产生一系列具有精准控制的有序和无序水平的分子结构。我们吃惊地发现一旦优化这些肽结构，就可形成具有不同颜色（从浅米色到深棕色）的聚合物色素。"
随后对这种方法进行更加深入的描述证实了这些黑色素类似的材料的紫外线吸收和纳米形态等其他的性质也能够通过这些三肽的氨基酸序列进行系统性地控制。
论文第一作者、纽约市立大学研究生院高级科学研究中心博士后研究员Ayala Lampel说，"我们发现制造出具有受控的无序水平的聚合物的关键是利用具有内在可变的有序水平的系统开始的。首先，我们解决了一系列三肽的氨基酸序列如何产生不同的有序结构。接着，我们利用这些有序结构作为催化氧化的模板来形成具有多种性质的肽类色素。"
论文共同作者、美国卡内基梅隆大学研究员Christopher J. Bettinger专门研究黑色素在能量储存中的应用。在这些发现的材料当中，他发现二维的片状聚合物表现出显著的电荷储存能力。Bettinger说，"扩大这些肽的组成参数可能显著地增加这些形成的色素的实用性，而且这项研究也能够有助我们更好地理解天然的黑色素的结构性质和功能。"
DOI: 10.1039/C6AN02662A
目前，研究者在抵御皮肤癌上或许获得了新的武器，很多年来，研究人员一直在对尺寸和颜色均一的样本进行研究，这就使得他们能够通过常规的方法来对皮肤癌进行检测，但皮肤癌并不总是以相同的形状和色彩呈现，其往往表现为不规则形状以及暗色，这就使得研究人员很难调查皮肤癌发生的机制。
近日，一项刊登在国际杂志The Analyst上的研究报告中，来自密苏里大学的研究人员开发了一种新工具来检测并且分析单一的黑色素瘤细胞，这些黑色素瘤细胞往往能够代表大多数病人机体中的癌细胞，该研究或为后期研究人员开发新型黑色素瘤诊断手段和治疗方法提供新的思路。
研究者Luis Polo-Parada教授表示，研究人员通常会寻找本质上具有同源性的癌细胞来进行研究，而且利用传统的显微镜设备也能够很容易地对癌细胞进行观察；然而由于研究人员对一种细胞类型进行了大量研究，这往往会导致临床上的误诊。这项研究中，研究人员决定增加一种名为光声光谱学技术（photoacoustic spectroscopy）来对组织和细胞进行非侵入性的检测；当前的系统能够利用光吸收后的声波信息来进行研究，这也就意味着机体的组织必须足够地吸收激光，这也就是为何到目前为止科学家们仅仅对吸收强光的黑色素瘤细胞进行研究的原因了。
文章中，研究者对显微镜进行了"修饰"使其能够合并一系列广元来观察单一黑色素瘤细胞的信息，利用这种修饰后的系统，研究者就能够高效且方便地对人类的黑色素瘤、乳腺癌以及小鼠的黑色素瘤进行诊断了。
Polo-Parada博士指出，总的来讲，本文研究表明，通过利用修饰后的新型技术我们就能够观察到非均一性的癌细胞（不管癌细胞的起源），此外，随着黑色素瘤细胞在血液中的分裂以及分布，其就能够诱发癌细胞发生转移，这种新方法就能够帮助临床医生以及病理学家随着癌症的扩散不断对其进行检测，同时这种新方法或有望成为未来抵御致死性疾病的新型工具。
DOI: 10.1126/sciadv.1602505
最近，一项发表在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自桑福德Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员通过研究解开了一种名为SPRIGHTLY的分子的奥秘，此前该分子被认为能够参与多种癌症的发生，比如结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤等，基于本文研究，研究者发现，SPRIGHTLY分子或许能够作为一种潜在的治疗靶点或者生物标志物来帮助鉴别癌症或进行疾病进展的预测。
研究者Ranjan Perera博士表示，我们发现，SPRIGHTLY分子似乎能够作为一种中心来帮助组织细胞核中的癌症相关基因，这些基因或许也能够作为潜在的靶点来帮助研究人员开发抵御癌症的新策略。SPRIGHTLY分子是一类名为长链非编码RNA（lncRNA）的分子，长期以来LncRNA都被认为是"垃圾"，因为其并不能翻译成为蛋白质；然而研究人员发现lncRNA在细胞中扮演着很多关键的角色，而且lncRNA的错误调节往往会诱发一系列疾病。
此前研究人员通过研究发现，相比正常的皮肤细胞而言，SPRIGHTLY分子在黑色素瘤细胞中的水平较高，而且降低该分子的水平能够有效促进癌细胞死亡；相比正常组织而言，SPRIGHTLY和其它lncRNAs分子在前列腺癌中的水平也较高，这就表明，SPRIGHTLY分子或许能够作为癌症的特殊诊断标志物。
研究者Bongyong Lee博士表示，在一些患者的肿瘤样本以及癌细胞系中，我们发现特定lncRNAs的水平处于增加的状态，但为了理解为何lncRNAs的水平会增加，我们就需要搞清楚这些分子在细胞中的功能是怎样的，最好的方法就是观察这些分子的配偶体。lncRNAs能够结合包括DNA和蛋白质等多种细胞组分，这项研究中研究者决定深入调查是否在黑色素瘤细胞中SPRIGHTLY分子能够同其它RNAs相接触。
研究者利用了一种特殊技术来使得SPRIGHTLY与其配偶体分子进行化学性交联，结果发现，SPRIGHTLY分子的确能够同编码蛋白的115个RNA配偶体相结合，其中6个被认为是主要的配偶体，更有意思的是，所有的6个基因都被认为参与了多种癌症的发生。随后研究人员利用CRISPR/Cas9技术来降低黑色素瘤中SPRIGHTLY分子的表达，他们发现，大部分配偶体的水平都会降低；当对免疫力减弱的黑色素瘤小鼠模型进行研究后，研究者发现，相比携带典型水平的RNA而言，仅携带一小部分SPRIGHTLY分子的肿瘤的生长速度会变得缓慢。
目前研究人员非常感兴趣研究SPRIGHTLY分子在黑色素瘤中所扮演的角色，这项研究中，研究人员进行了大量研究对SPRIGHTLY分子的多种RNA结合配偶体的关系进行了分析，结果表明，lncRNA或许能够介导黑色素瘤向大脑中的转移，下一步研究人员计划检测这种假设，并且通过联合研究进行全方位的分析。（生物谷Bioon.com）
