2017年8月28日/生物谷BIOON/---恶性肿瘤是严重威胁人类生命的疾病之一。对于多数恶性肿瘤患者而言，可采用化疗、放射疗法及生物免疫治疗等方法来杀死大部分肿瘤细胞，但是却无法从根本上治愈肿瘤。
肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell，CSC），也被称作癌干细胞，或癌症干细胞，是指肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。现在已经很清楚肿瘤干细胞在肿瘤恶化和产生治疗抗性中起了重要作用，最突出的表现在血液系统癌症如白血病中。因此，有学者提出了肿瘤干细胞在肿瘤发生、发展、转移过程中都有重要作用，但到底什么是肿瘤干细胞现在尚无准确定义。肿瘤干细胞和肿瘤组织细胞不同。这些细胞自身分化较慢，但对很多物理化学损伤（如放疗和化疗）耐受。据说化疗和放疗还能促进肿瘤干细胞的增殖。肿瘤干细胞被认为是肿瘤治疗复发的根源，因为即使多数肿瘤细胞被杀死，只要肿瘤干细胞还在，根据定义这些干细胞可以分化成肿瘤细胞。这一理论为我们重新认识肿瘤的起源和本质，以及临床肿瘤治疗提供了新的方向和视觉角度。
近年来肿瘤干细胞学说受到越来越多人的关注，并在乳腺癌、脑肿瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤中都成功分离出了肿瘤干细胞。基于此，小编针对肿瘤干细胞的研究进行一番梳理，以飨读者。
1.科学家鉴定出一条人膀胱癌干细胞干性维持的新通路
doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0882
中国科学院微生物研究所温廷益研究组和中国科学院生物物理研究所副研究员李翀等通过合作鉴定了人膀胱癌干细胞一条新的干性维持通路——KMT1A-GATA3-STAT3信号通路。机制研究表明，KMT1A蛋白通过其甲基转移酶活性，直接催化GATA3基因启动子区域（-1351~-1172）的组蛋白H3第9位赖氨酸进行三甲基化修饰（H3K9me3），从而阻遏其转录；而GATA3蛋白能够直接与STAT3基因的启动子区域（-1710~-1530）结合，并阻遏其转录。因此，组蛋白甲基转移酶KMT1A介导的GATA3基因的转录阻遏，促进了STAT3的表达上调和磷酸化激活，最终实现了膀胱癌干细胞的干性维持。
该研究首次揭示了KMT1A-GATA3-STAT3信号通路促进膀胱癌干细胞自我更新的机制。与膀胱癌非干细胞和癌旁组织相比，组蛋白甲基转移酶KMT1A在膀胱癌干细胞中的高表达具有特异性。因而KMT1A可以作为首个膀胱癌干细胞特异的标志物，在膀胱癌干细胞的鉴定和膀胱癌的靶向治疗中具有广阔的应用前景。此外，该发现在分子水平加深了对膀胱癌干细胞生理特征和膀胱癌发生的认识，为膀胱癌的药物筛选和靶向治疗提供了理论基础。
2.BMC Complem Altern M：来自葡萄的化合物可杀死结肠癌干细胞
doi:10.1186/s12906-016-1254-2
结肠癌干细胞在接受葡萄种子化合物治疗之前和之后。图片来自Patrick Mansell。
根据一项新的研究，来自葡萄的化合物可能能够杀死培养皿中和小鼠体内的结肠癌干细胞。这些化合物，即白藜芦醇和葡萄种子提取物，也可能最终导致人们开发出有助阻止结肠癌的疗法。相关研究结果近期发表在BMC Complementary and Alternative Medicine期刊上，论文标题为“Grape compounds suppress colon cancer stem cells in vitro and in a rodent model of colon carcinogenesis”。白藜芦醇是在葡萄皮和种子中发现的。
在当前的这项研究中，Vanamala团队将52只患上结肠癌肿瘤的小鼠分成三组：对照组、喂食射这些葡萄化合物的小鼠组和喂食苏灵大（sulindac）的小鼠组。之所以选择作为一种抗炎性药物的苏灵大，是因为之前的一项研究已证实它显著地降低病人体内的肿瘤数量。在喂食这些葡萄化合物的小鼠中，肿瘤发生率降低了50%，类似在喂食苏灵大的小鼠中观察到的肿瘤发生率。
3.生命科学学院郑晓峰实验室在 Nature Communications发表论文报道结直肠癌干细胞自我更新的新机制
doi:10.1038/ncomms15308
2017 年 5 月 18 日，生命科学学院郑晓峰研究组在 Nature Communications 杂志上发表题为“Adenylate kinase hCINAP determines self-renewal of colorectal cancer stem cells by facilitating LDHA phosphorylation”的文章，该项研究首次发现腺苷酸激酶 hCINAP 能通过提高细胞的糖酵解水平来促进结直肠癌干细胞的干性维持和迁移能力。
正常体细胞在氧气充足的情况下主要以线粒体呼吸 - 氧化磷酸化途径提供能量，而肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下，也主要以糖酵解提供 ATP，并伴随大量的中间代谢产物和乳酸的产生，为癌细胞快速增殖提供了物质基础，这种代谢特点被称为 Warburg 效应（或有氧糖酵解）。Warburg 效应暗示肿瘤的发生发展和细胞代谢失调息息相关。与肿瘤细胞代谢特点类似，快速增殖的干细胞也主要依靠有氧糖酵解来提供能量和大分子生物合成的中间代谢产物。肿瘤干细胞的代谢偏好性因肿瘤类型而异，胰腺癌、胶质母细胞瘤和白血病中的肿瘤干细胞依赖氧化磷酸化提供能量，而乳腺癌和鼻咽癌则依赖于糖酵解。然而结直肠癌干细胞偏好的代谢方式尚未被报道。
该项研究发现，腺苷酸激酶 hCINAP 在结直肠癌中有明显高表达，而且 hCINAP 的高表达和结直肠癌细胞的代谢失调相关。腺苷酸激酶 hCINAP 可以通过增强 LDHA 的磷酸化和活性来促进结直肠癌干细胞的有氧糖酵解，进而促进表皮间充质转换、迁移、侵袭、重新成瘤、自我更新以及对化疗药物的不敏感性。hCINAP 的敲低能抑制细胞有氧糖酵解，促进线粒体呼吸和活性氧的产生，进而促进结直肠癌干细胞的凋亡。在人正常结肠干细胞的类组织中，hCINAP 的敲低对细胞凋亡影响很小，而且不影响结肠干细胞的分化，这表明 hCINAP 作为药靶在结直肠癌治疗中的副作用会很小。该项研究还发现，葡萄糖水平低等代谢压力引起的细胞 ATP 水平降低会抑制 LDHA 的磷酸化并促进 hCINAP 和 LDHA 的相互作用，而在结直肠癌中，hCINAP 的异常高表达能通过促进 LDHA 磷酸化来促进糖酵解产生能量，从而提高结直肠癌干细胞对营养匮乏的抵抗性。这些结果证明 hCINAP 是一个具有促癌特性的腺苷酸激酶，结直肠癌干细胞的代谢过程被 hCINAP 严格调控。在未来的研究中，利用 hCINAP 的小分子抑制剂或单克隆抗体对杀灭结直肠癌细胞具有潜在的临床价值。
4.Cell Stem Cell：脂质代谢是癌干细胞的潜在致命弱点
doi:10.1016/j.stem.2016.11.004
在一项新的研究中，来自美国普渡大学、西北大学和印第安纳大学的研究人员发现一种代谢特征对启动肿瘤形成的“癌干细胞”的正常运转是至关重要的。他们也证实如何干扰卵巢癌中的这种代谢机制，从而抑制肿瘤生长。
这项新的研究着重关注利用抑制执行一种被称作脂质分子“去饱和作用”的代谢过程所需的酶的活性来靶向癌干细胞。
论文共同第一作者、普渡大学博士后研究员Junjie Li说，“在这项研究中，我们对单个活细胞进行化学成像，首次鉴定出和描述卵巢癌干细胞中的脂质不饱和性。”另一名论文共同第一作者是西北大学费恩柏格医学院助理教授Salvatore Condello。
在此之前，缺乏灵敏的单细胞分析工具限制了对癌干细胞代谢活性的描述。用于这项研究中的成像方法是由Cheng团队开发的，允许科学家们检测单个细胞中的代谢特征。鉴于癌干细胞是癌细胞群体中的极小一部分，因此在检测隐藏的代谢特征时，单细胞灵敏度是非常重要的。
这种新的成像方法采用了两种技术：对单个活细胞进行高光谱受激拉曼散射成像（hyperspectral stimulated Raman scattering imaging）和对提取出的脂质进行质谱分析。
Cheng说，“我们在这项研究中报道相比于非癌干细胞，卵巢癌干细胞中的不饱和脂质水平显著增加。常规方法并不能够开展单细胞分析。如果这种特征存在于一个非常小的区域，那么它不容易被常规生化测试方法检测到。利用受激拉曼显微分析法，我们能够更好地通过这种代谢特征精确地找到这些细胞。”
这种脂质不饱和性特征是在实验室培养的卵巢癌干细胞和来自卵巢癌病人的细胞中鉴定出来的。更高的脂质不饱和性水平也在利用癌干细胞培养出的模拟病人体内肿瘤组织的三维“球状体（spheroid）”中检测到。研究人员利用一种化学物抑制脂肪酸去饱和酶的活性，降低这些细胞的“干性（stemness）”，使得它们变得不那么致命性。Cheng说，抑制脂肪酸去饱和酶的活性有效地清除癌干细胞，阻止实验室培养物中的球状体形成和阻断实验室小鼠体内的肿瘤起始能力。
5.中国科学家发现传统中药成分可靶向卵巢癌干细胞
doi:10.18632/oncotarget.13071
最近来自香港大学、香港浸会大学和台北医科大学的研究人员共同在国际学术期刊Oncotarget上发表了一篇文章，他们发现一种中药成分能够对癌症干细胞发挥有效的细胞毒性作用，有望治疗一些难治癌症解决化疗抵抗等问题。
在这项最新研究中，研究人员首次发现从传统中药西洋参和三七的根茎中分离得到的一种天然皂苷成分——人参皂苷Rb1对癌症干细胞表现出强力的细胞毒性作用。人参皂苷Rb1及其代谢产物化合物K能够有效抑制癌症干细胞的自我更新，受到药物处理的细胞不会出现再生长。人参皂苷Rb1及化合物K处理还可以增加癌症干细胞对化疗药物顺铂和紫杉醇临床使用剂量的敏感性。
在观察到药物作用效果之后，研究人员又对其中的机制进行了研究。他们发现人参皂苷Rb1及化合物K的作用效果与Wnt/β-catenin信号途径有关，药物处理能够下调β-catenin/TCF依赖性转录及其靶基因ABCG2和P-glycoprotein的表达。研究人员还发现人参皂苷Rb1及化合物K介导的对癌症干细胞的抑制还会导致EMT过程的逆转。他们从卵巢腺癌病人样本中分离得到癌症干细胞，进行药物处理之后也会抑制癌症干细胞的自我更新，除此之外，他们也在异种移植肿瘤小鼠模型中对人参皂苷Rb1及化合物K的作用效果进行了检测。
6.PLoS ONE：癌症新疗法有望被开发！特殊分子可明显抑制癌症干细胞的自我更新
doi:10.1371/journal.pone.0180541
日前，一项刊登在国际杂志PLoS ONE上的研究报告中，来自美国的研究人员通过研究发现，一种名为ONC201的小分子或能通过改变基因表达的方式来抑制癌症干细胞的自我更新。
当癌症患者进行化疗和放疗后，患者机体中的癌症干细胞往往能够生存下来，而且癌症干细胞的存活往往和患者机体癌症的复发、转移以及预后较差直接相关；此前研究表明，晚期癌症临床试验中所使用的ONC201分子能够靶向作用自我更新的结直肠癌干细胞，然而研究人员并不清楚是否ONC201所诱发的特殊干细胞相关的效应是否会抑制癌症干细胞的自我更新。
这项研究中，研究人员Varun Vijay Prabhu及其同事对结直肠癌、前列腺癌以及胶质母细胞瘤细胞系和患者衍生组织中的基因表达情况进行分析，这些癌症均利用ONC201来进行治疗，研究者发现，在杀灭肿瘤细胞之前，ONC201能够改变癌症干细胞标志物及信号通路中的基因表达，从而就能够提供产生药效的生物标志物，研究者并未在对ONC201分子产生获得性耐药性的细胞中观察到上述改变；研究者认为，癌症干细胞在疗法前处理所表现出的基因表达特性或许能够帮助预测患者对ONC201分子的反应。
7.EMBO Mol Med：重磅！科学家开发出可有效抵御癌症干细胞的新型治疗方法
doi:10.15252/emmm.201606940
很多接受化疗治疗的癌症患者的症状都会在第一时间内缓解，但往往在疗法停止后疾病就会复发，目前越来越多的研究证据表明，癌症患者疾病的复发或许和癌症干细胞的出现直接相关，癌症干细胞是一类能够无限繁殖且会播撒“肿瘤”种子的细胞，近日一项刊登在国际杂志EMBO Molecular Medicine上的研究报告中，来自意大利的研究人员通过研究设计出了一种新策略来特异性地靶向作用癌症干细胞，同时还能够降低肿瘤产生的可能性。
在很多乳腺癌中，Numb蛋白的水平常常非常低，而且其和患者预后较差直接相关，当前研究中，研究人员深入阐明了Numb在肿瘤中所扮演的关键角色，他们发现，缺失Numb的肿瘤中癌症干细胞的数量会发生增加，从而就能够潜在地促进肿瘤扩散和生长，此外研究人员还表示，p53在这种效应发生的过程中扮演着关键的角色，但当利用名为Nutlin-3的小分子化合物来阻断p53降解使其水平恢复时，肿瘤的侵袭力就会降低，而且癌症干细胞的数量也会降低，目前一系列诸如Nutlin-3等靶向作用p53通路的药物正在临床试验中。
随后研究人员检测了Nutlin-3联合药物紫杉醇的效果，紫杉醇是一种常见的化疗药物；紫杉醇疗法仅能够降低肿瘤的尺寸，但一旦疗法停止后患者的疾病就会复发，但当其同Nutlin-3结合后不仅能够潜在地使得肿瘤对紫杉醇产生反应，还能够抑制Numb缺失的肿瘤在患者疗法停止后不能够死灰复燃。这项研究中，研究人员开发了一种临床前的模型系统，其能够特异性地捕获当前疗法对癌症干细胞的效应，所有的研究结果基于基于研究者将患者机体的肿瘤细胞注射到小鼠机体中所获得，同时研究者还在小鼠机体中进行了多项实验来调查干细胞的存在或者癌症的进展程度，未来研究中这种新型的模型系统或许还能够帮助研究人员调查不同化合物对癌症干细胞的影响。
8.Cell Stem Cell：靶向癌症干细胞或可改善疗法效力 抑制癌细胞转移
doi:10.1016/j.stem.2017.02.003
头颈部鳞状细胞癌是一种具有高度侵袭性的癌症，其通常会扩散到颈部淋巴结部位，当前顺铂是一种用于治疗这类癌症患者的标准疗法，然而仍然有超过50%的患者会对顺铂产生耐药性，而且患者还会经历癌症复发，患者的五年期生存期非常低，研究人员并不清楚引发头颈部鳞状细胞癌的机制，日前，一项刊登在国际杂志Cell Stem Cell上的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员就呼吁需要通过更广泛的研究来理解为何这类癌症患者会对疗法产生耐药性，同时研究人员还需要尽快开发出治疗癌症的新型疗法。
这项研究中，研究人员首次头颈部鳞状细胞癌小鼠模型进行研究，利用体内谱系追踪研究人员鉴别出了头颈部鳞状细胞癌中存在的罕见癌症干细胞。他们还发现，这种癌症干细胞能够表达一种名为Bmi1的干细胞蛋白，而且还能增加激活蛋白-1（AP-1）的水平，这种激活蛋白时一种能够控制多种癌症相关基因表达的转录因子，基于以上研究发现，研究人员开发并对比了多种治疗头颈部鳞状细胞癌的方法，最后发现了一种新型组合性的疗法能够有效靶向癌症干细胞并且杀死肿瘤细胞，同时结合化疗药物还能够产生更好的疗效。
通过深入研究后研究者发现，癌症干细胞或许不仅会促进头颈部鳞状细胞癌的发生，还会诱发癌细胞向颈淋巴结转移；研究者Wang指出，本文研究首次利用有效抑制肿瘤生长和转移的组合性疗法靶向作用肿瘤的增殖以及休眠状态的干细胞，相关研究结果或可用于进行诸如乳腺癌和结肠癌等实体瘤的治疗，这些癌症也会经常转移到淋巴结或者远端器官中。
9.Oncotarget：重大发现！维生素C或可有效靶向杀灭癌症干细胞
doi:10.18632/oncotarget.15400
日前，一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中，来自索尔福德大学的研究人员通过研究发现，相比诸如2-DG等药物而言，维生素C能以10倍的高效率来有效阻断癌细胞的生长，文章中，研究人员首次提出证据表明，维生素C（抗坏血酸）能够被用来靶向并且杀灭癌症干细胞（CSCs），癌症干细胞能够引发致命性的肿瘤。
癌症干细胞被认为是引发癌症化疗耐受性的根源，其会导致恶性癌症患者的疗法失败，并且会诱发肿瘤复发以及转移；文章中，研究者通过研究评估了癌症干细胞的生物能学特性，该过程能够促进癌症干细胞存活并且繁衍，而干扰其代谢或许就能够有效抑制癌症干细胞发展。
通过关注能量转移，研究者在实验室中测定了7种物质对癌症干细胞系的影响，包括批准用于临床的药物司替戊醇、3种天然产物：咖啡酸苯酯（CAPE）、水飞蓟素和抗坏血酸，以及实验性的药物制剂，比如放线酰胺素、FK866和2-DG。当研究人员发现天然抗生素放线酰胺素和化合物FK866具有最大潜力时，他们还发现维生素C同样也能够抑制癌症干细胞的形成，而且其效力超过了2-DG十倍以上。
10.Oncotarget：FDA批准药物或可靶向癌症干细胞 抑制复发和转移
doi:10.18632/oncotarget.14196
化疗药物能够杀死大多数癌细胞，但是癌症干细胞常常可以生存下来并促进新肿瘤的形成。在一项发表在国际学术期刊Oncotarget上的新研究中，索尔福德大学的研究人员发现干细胞的特性和行为对肿瘤转移非常重要，他们认为端粒酶是癌症干细胞重新激活的关键。
研究人员在肺癌，乳腺癌和卵巢癌细胞中根据端粒酶水平判断哪些细胞容易发生转移。为了达到该目的他们利用GFP追踪端粒酶活性，荧光强度高（端粒酶表达水平高）的细胞比其他细胞更加活跃，迁移和增殖能力也大大增强。
索尔福德大学Michael Lisanti教授这样说道：“我们发现如果能够检测到端粒酶的活性，我们就可以发现哪些细胞容易发生癌变和转移。我们之前没有预计到的就是癌症干细胞有很高的增殖速度，而这与普遍认为干细胞无法快速增殖的观点相矛盾，这为我们了解癌症转移提供了新的认识，也为我们发现、分离甚至杀死癌症干细胞提供了一种方法。”
作为该研究的一部分，研究人员发现得到FDA批准的药物，比如多西环素和palbociclib，能够有效阻止癌症干细胞的增殖。Palbociclib能够阻断细胞周期依赖性激酶（CDK）的活性并抑制癌细胞的分裂，但是直到现在还没有研究证明这类药物能够阻止癌症干细胞的扩增。
11.中科院基因组学研究揭示膀胱癌干细胞起源
doi:10.1016/j.eururo.2016.06.025; doi:10.1016/j.eururo.2016.11.003
肿瘤干细胞在肿瘤细胞的发生、自我更新、耐药性和转移中扮演着重要角色。作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤——膀胱癌干细胞(Bladder Cancer Stem Cells)的起源和遗传学基础目前仍不明确。
中国科学院生物物理研究所蛋白质科学研究平台抗体工程实验室李翀与中国科学院微生物研究所、深圳大学的研究人员合作，采用单细胞测序技术对肿瘤干细胞进行基因组学层面的探索，并进行了功能性实验验证。
科研人员采用膀胱癌特异性抗体BCMab1与CD44抗体组合，从3份新鲜的膀胱癌组织中分选膀胱癌干细胞(Bladder Cancer Stem Cells)、膀胱癌非干细胞(Bladder Cancer Non-Stem Cells)、膀胱上皮干细胞(Bladder Epithelial Stem Cells)和膀胱上皮非干细胞(Bladder Epithelial Non-Stem Cells)，共计59个细胞进行了单细胞MALBAC扩增和全外显子测序。
通过进化分析发现：膀胱癌干细胞起始于膀胱上皮干细胞或膀胱癌非干细胞。对膀胱癌干细胞中发生突变的21个关键基因进行鉴定后发现，有6个基因未曾在膀胱癌中报道(ETS1，GPRC5A，MKL1，PAWR，PITX2，RGS9BP)。ARID1A，GPRC5A和MLL2联合突变可显着增强“膀胱癌非干细胞”转化成“膀胱癌干细胞”能力。（生物谷 Bioon.com） |
