2017年8月HIV研究亮点进展 - 新药热点

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2017年8月HIV研究亮点进展

2017-09-02 10:57:53 来源: 作者: 【大中小】浏览:665次评论:0条

2017年8月28日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计，2015年全世界约有3670万人HIV携带者，其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染，其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来，HIV感染已经导致了3900万人死亡，目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的8月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

1.EBioMedicine：根除HIV有戏！药物伏立诺他让潜伏性HIV易被清除
doi:10.1016/j.ebiom.2017.07.019

HIV在潜伏状态下能够隐藏在人体内，这就使得治愈4000万HIV感染者遭受挑战。如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员证实药物伏立诺他（vorinostat）可逆转这种潜伏性，导致静止性CD4 T细胞表达HIV抗原。他们开发出一种检测HIV抗原产生的测定方法，而且该方法包括能够清除这种病毒的免疫效应物。相关研究结果于2017年7月28日在线发表在EBioMedicine期刊上，论文标题为“Vorinostat Renders the Replication-Competent Latent Reservoir of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Vulnerable to Clearance by CD8 T Cells”。

伏立诺他通过触发HIV抗原产生，为清除HIV病毒库产生一种脆弱窗口（window of vulnerability）。这些研究人员开发出一种潜伏清除测定方法（latency clearance assay, LCA）来测量伏立诺他触发产生的HIV抗原活性。这种测定方法也包括能够清除表达这种病毒抗原的细胞的免疫效应物。

论文第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校传染病系医学助理教授Julia Sung博士说，“测量一种潜伏逆转试剂诱导相关的HIV抗原产生的能力在技术上充满挑战。利用一种潜伏清除测定方法，我们检测到伏立诺他（一种进入临床试验的潜伏逆转试剂）能够诱导可识别水平的HIV蛋白在细胞表面上产生，从而允许随后清除被感染的细胞。”

2.PNAS：追踪HIV感染的新方法
doi:10.1073/pnas.1706245114

最近，来自美国西北大学的科学家们开发出了一种新型的追踪HIV感染的方法，从而将每个单独的病毒侵染颗粒与整理疾病的进程联系在了一起。这一发现将促进我们对HIV生活周期的进一步认识，进而帮助新型HIV预防与治疗方法的建立。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

在感染的过程中，HIV将与靶免疫细胞融合并且释放其衣壳，即包裹这遗传物质的外壳，进入靶细胞的胞浆中。从此，衣壳将通过“uncoating”的过程解聚，这对于病毒RNA的反转录以及攻击细胞正常功能十分关键。

在这项研究中，研究者们利用新型的活细胞荧光成像的手段，第一次鉴定出了与感染相关的某个单独的病毒颗粒。作者发现“uncoating”的过程发生在入侵胞浆的早期，而且在细胞融合30分钟之内就会开始。

3.获优先审评 Gilead艾滋病新药有望加快上市

Gillead Sciences近日宣布，美国FDA授予其HIV感染鸡尾酒疗法bictegravir和emtricitabine/tenofovir alafenamide（FTC/TAF）优先审评资格，预计不晚于2018年2月12日做出决定。

该疗法是一种在研固定剂量的单片剂治疗方案，包含50 mg的整合酶链转移抑制剂bictegravir（BIC）和200 mg/25 mg的FTC/TAF骨架，用于HIV-1感染者的治疗。Gilead在今年6月份向FDA提交了该疗法的新药申请，并获得了优先审评资格。

此次新药申请是基于其3期临床试验的优秀数据。这些数据来自四个独立的研究，它们都证明，该鸡尾酒疗法病毒抑制率高，在治疗初治患者的安全性和疗效上不劣于含有50 mg的dolutegravir（DTG）的治疗方案，到达了研究的主要终点。

4.PLoS Pathog：鉴别出诱发HIV早期感染的“元凶” HIV新型疗法有望被开发
doi:10.1371/journal.ppat.1006441

HIV-1就是HIV最常见的形式，而HIV则是引发AIDS的元凶；近日，一项刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的研究报告中，来自东京医科牙科大学（TMDU）的研究人员通过研究鉴别出了一种由宿主细胞产生的特殊蛋白，该蛋白对于有效移除HIV-1的蛋白外壳非常重要。

在寻找参与HIV-1感染的多个风险因子中，研究人员通过干扰超过15000个宿主细胞基因的活性，最终鉴别出了能够促进细胞在暴露病毒的情况下依然生存的关键因素，随后研究人员对一种名为母系胚胎亮氨酸拉链蛋白激酶（maternal embryonic leucine zipper kinase， MELK）的蛋白进行研究。

研究者Hiroaki Takeuchi说道，剔除含有MELK的细胞就能够降低HIV-1的传染性，正常情况下病毒能够进入到MELK被剔除的细胞中，但病毒的蛋白外壳并不能够被正确移除从而病毒就无法利用自身的遗传物质进行DNA的复制，一旦恢复细胞中的MELK，HIV-1诱发的感染就会被恢复。

因此，研究人员开始调查MELK蛋白如何干扰感染期间病毒蛋白质外壳被移除的机制，他们发现，MELK能够通过在特殊位点添加生物活性修饰来改变蛋白质外壳结构，从而就能够实现对病毒蛋白质外壳的准确移除；当研究人员开发出能够在特殊位点被修饰的HIV-1突变版本时，他们发现，病毒进行蛋白质外壳移除或许就不需要MELK蛋白了。

5.Cell子刊：我国科学家成功利用CRISPR/Cas9靶向CCR5基因产生HIV抵抗力
doi:10.1016/j.ymthe.2017.04.027

小部分人携带着基因CCR5（该基因编码一种在免疫细胞表面上发现的受体）纯合突变，这种纯合突变抑制HIV侵入这些免疫细胞。如今，在一项新的研究中，为了模拟这种天然抵抗力，来自中国疾病预防控制中心、北京大学、解放军307医院、军事医学科学院和广州军区广州总医院的研究人员在人胎儿肝脏造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC）中让CCR5基因发生突变，并且证实在移植到小鼠体内后，这些HSPC细胞能够阻断HIV感染。相关研究结果发表在2017年8月2日的Molecular Therapy期刊上，论文标题为“CRISPR/Cas9-Mediated CCR5 Ablation in Human Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Confers HIV-1 Resistance In Vivo”。

在这项新的研究中，解放军307医院造血干细胞移植科主任陈虎（Hu Chen）教授和北京大学干细胞研究中心主任邓宏魁（Hongkui Deng）教授和他们的同事们利用CRISPR/Cas9破坏了CD34+HSPC细胞中的CCR5基因。他们证实他们的基因编辑效率为21%～28%，高于利用ZFN方法报道的基因编辑效率：17%。

这项研究是首次利用CRISPR在动物模型中成功地让HSPC细胞发生持续长时间的CCR5突变。邓宏魁教授和陈虎教授在他们联合发送给《科学家》杂志的电子邮件中写道，“CRISPR的优势之一在于它具有较高的细胞转染效率。”

这些研究人员证实这些经过CRISPR编辑的HSPC细胞能够成功地在小鼠体内定植，而且这些细胞能够经过分化，在47周内产生一系列正常的免疫细胞。他们还证实从这些发生HSPC细胞定植的小鼠体内分离出这些经过CRISPR编辑的HSPC细胞，随后能够将它们再次移植到另一组小鼠体内。

接下来，这些研究人员让接受发生CCR5基因编辑或者未发生编辑的人CD34+HSPC细胞移植的小鼠接触一种利用CCR5侵入T细胞的HIV毒株。相比于携带着正常的人HSPC的小鼠而言，在携带这些接受编辑的人HSPC细胞的小鼠中，HIV RNA水平在感染的最初几周内发生下降，而且CD4+ T细胞数量下降得更少。

6.HIV患者的福音！新型长效注射剂临床II期获喜人成果，每4周或者8周一次
新闻来源：New injectable antiretroviral treatment for HIV patients

最近，由ViiV Healthcare和杨森组织的一项抗逆转录病毒复方长效注射剂II期临床试验得到喜人成果。该试验共招募了286名HIV患者，考察了该复方长效注射剂每4周或者每8周注射一次，并与标准三药口服方案（carbotegravir/ abacavir/拉米夫定）的疗效进行了对比。该药物组合由ViiV Healthcare 的长效整合酶抑制剂 carbotegravir 与杨森的非核苷逆转录酶抑制剂利匹韦林（rilpivirine）组成，并制作成纳米颗粒以实现疗效长效机制。

试验结果显示，经过96周治疗后，每4周注射一次治疗组病毒学抑制率达到87%，每8周注射一次治疗组病毒学抑制率达到94%，且患者对该注射治疗方式的满意率高达90%。这一项结果，对于广大HIV患者而言无疑是令人惊喜的，若能顺利上市，患者可以更低的频率进行治疗且达到相似的治疗效果，而无须坚持每日高达14片药片的口服方式。

目前两家公司正在筹备该复方药物的III期临床试验，继续考察每4周或者每8周注射一次的药物的疗效、安全性及耐受性。

7.吉利德泛基因型丙肝鸡尾酒Epclusa获美国FDA批准用于HCV/HIV共感染者，治愈率达95%
新闻来源：U.S. FDA Approves Expanded Labeling for Epclusa? (Sofosbuvir/Velpatasvir) for the Treatment of Chronic Hepatitis C in Patients Co-Infected with HIV

丙肝治疗巨头吉利德（Gilead）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准更新丙肝鸡尾酒疗法Epclusa（sofosbuvir 400mg/velpatasvir 100mg）的药物标签，允许该药用于丙肝和艾滋病（HCV/HIV）共感染者。Epclusa是首个全口服、泛基因型、每日一次单片方案（STR），于2016年6月28日获得FDA批准，用于无肝硬化或伴有代偿期肝硬化的全部6种基因型（GT 1-6）丙肝成人患者，以及联合利巴韦林（RBV）用于伴有失代偿期肝硬化的丙肝成人患者。

FDA批准Epclusa治疗HCV/HIV共感染者，是基于一项开放标签III期临床研究ASTRAL-5的数据。该研究共入组了106例基因型1-4丙肝患者，这些患者同时也感染了HIV并且正在接受稳定的抗逆转录疗法治疗，研究评估了Epclusa治疗12周的疗效和安全性。数据显示，Epclusa 12周方案的病毒学治愈率（SVR12，定义为完成治疗后12周病毒载量低于检测下限）达到了95%（n=101/106）。该研究中，Epclusa在HCV/HIV共感染者中的安全性与在HCV单独感染的患者中的安全性一致。最常见的不良事件（发生率≥10%）为疲劳（22%）和头痛（10%）。

科罗拉多大学医学院副教授、丹佛健康医疗中心首席David Wyles医师表示，HCV共感染仍然是HIV感染者中一个主要的发病原因。随着此次扩展用药的获批， Epclusa将为HCV/HIV共感染群体提供一种急需的、适用于所有HCV基因型的、与广泛使用的抗逆转录病毒疗法兼容的每日一片治疗方案。

8.Mol Cell：一种抗癌药物能够重新激活HIV
doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025

潜在的艾滋病毒，可以隐藏在细胞内多年，是治愈的关键障碍。研究人员正在探索解决这个问题的两个主要策略 - 重新启动和破坏潜伏病毒（称为“休克和杀戮”），或者找到一种方式使其沉默。

为了解决这两种策略，Gladstone研究所的一个科学家团队研究能够阻止潜伏期并最终被用于治疗感染患者的药物。他们最近发现了一种名为JQ1的新药，目前正在进行早期人类癌症试验，可以重新启动潜伏的艾滋病毒。

Gladstone高级研究员Melanie Ott解释说他的研究今天在”分子细胞“杂志上发表。 “我们已经知道药物JQ1靶向了一种称为BRD4的蛋白质，但是我们的实验并没有产生一致的结果，然后我们开始研究不同形式的蛋白质，而且意外地发现，一种简单的形式是使HIV沉默的关键。”

9.Human Gene Therapy:中科院广州生物院陈小平课题组发表原代T细胞基因编辑和艾滋病基因治疗研究进展
doi:10.1089/hum.2017.032

2017年6月9日，基因治疗领域权威杂志human Gene Therapy在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平课题组的最新研究成果。该研究首次利用最新的CRISPR/Cas9基因编辑技术，对人原代CD4+T细胞的两个重要受体CXCR4和CCR5基因进行双敲除，并对基因修饰过的T细胞进行体外的攻毒试验，证明双敲除的CD4+T细胞可以同时抵御X4-嗜性和R5-嗜性的HIV-1病毒株感染，为未来开展基于T细胞的艾滋病基因治疗提供了更为高效和安全的技术平台。该成果是博士研究生余松林等在导师陈小平指导下完成的。

CD4+T细胞是HIV-1感染人体的主要靶细胞，也是艾滋病基因治疗的重要功能性细胞。CCR5是HIV-1感染CD4+T细胞的主要共受体。随着病毒感染的推进，病毒嗜性从R5-嗜性向X4-嗜性转变，并最终导致患者进展到AIDS期。因此，对于慢性期HIV-1感染者，同时敲除CXCR4和CCR5将可能阻断任何单一嗜性和双嗜性病毒的侵袭，从而提供双重保护，实现艾滋病的功能性治愈。

研究人员采用最新的CRISPR/Cas9基因编辑工具，通过改进传递方法，优化转染条件，最终实现了原代T细胞的多基因敲除。对修饰后细胞的功能验证表明，CXCR4/CCR5双敲除的T细胞的生长和增殖能力、细胞凋亡水平与未修饰过的T细胞没有显着差异。但是，经过双受体基因修饰的CD4+T细胞可以有效抵御双嗜性HIV-1病毒株的感染。考虑到体内模型中，患者自身存在的HIV-1可以提供病毒选择压力，自然选择出CXCR4/CCR5基因敲除的CD4+T细胞，从而建立起对病毒的有效防护，因此可预期在体内研究中或可取得更为显着的抗病毒治疗效果。

10.JAIDS：基于家庭模式的自测或能明显改善HIV的检测效果
doi:10.1097/QAI.0000000000001410

图片来源：Louisiana State University。

近日，来自路易斯安那州立大学的研究人员通过研究发现，86%的高风险HIV异性恋人群通常都会使用邮件所提供的的基于家庭的测试工具来进行HIV的检测，而99%的人群则会基于阳性结果而寻求治疗，这种自我选择的新型方法或许能够让一些高风险未被鉴别出的感染者及早进行治疗，相关研究刊登于国际杂志Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome上。

研究者William Robinson博士指出，2014年，24%的新发HIV感染都归咎于异性恋的性活动，然而很多风险人群并不会通过常规途径检查，有些甚至从来不会进行HIV的检测。2013年研究者进行了一项调研发现共有470名接受调查的对象感染HIV风险较高，而参与这项调研的要求包括年龄为18及以上的人群，新奥尔良城市居民，能够用英语完成调研，而且在过去12个月里与异性伴侣之间发生过性关系。

在所分析的所有参与者中，85.56%的参与者表示，他们很愿意参加研究机构或卫生部门通过邮件发送的基于家庭模式的自测调研，而54.19%的参与者表示他们会将自测结果反馈回去；而43%的参与者表示他们更愿意告诉医生自身的病情，仅有8名（1.7%）参与者表示不会把结果透露给任何人。

11.PLoS Pathog：重大突破！科学家深度解读HIV难以治愈的原因
doi:10.1371/journal.ppat.1006509

近日，来自密歇根大学的研究人员通过研究深入阐明了HIV的隐匿之地，同时阐明了HIV为何会在机体中潜伏多年，相关研究刊登于国际杂志PLoS Pathogens上，该研究或为后期开发新型药物来有效清除患者机体中潜伏的HIV提供新的死亡。医学博士Kathleen Collins表示，这项研究中我们发现HIV或会在多种骨髓细胞中隐藏，而这或许远超我们以往的认知，当这些骨髓细胞分裂时，其就会将病毒的遗传物质完整地传递到子代细胞中，而这无形中就会使得病毒在机体中隐藏数年而不被免疫系统所察觉。

研究者发现，HIV能够在造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells，HPCs）隐藏，而HPCs能够产生新型血细胞来移除机体陈旧的血细胞，而HIV能够诱导这些细胞将病毒的遗传物质插入到机体自身的细胞中；研究者Collins表示，寻找含有隐藏HIV的细胞就好比大海捞针一样，然而这项研究中我们发现了HIV隐匿的场所，这就好比是一个癌症生物学问题，或许仅仅是细胞中的突变就是被插入的病毒基因组一样。

造血干细胞能够制造HPCs，造血干细胞是骨髓中负责血液产生的主要细胞，此前研究中研究者发现，HIV能够在骨髓中隐藏很多年。目前研究者并不清楚是否病毒会在干细胞隐藏多年或者是否病毒的存储库还含有更多分化的祖细胞；研究者指出，HIV的遗传物质能够潜伏在血液祖细胞中，随后他们还发现诸如这样的细胞能够存活很多年，因此发现能够多年藏匿HIV的细胞类型对于开发有效抑制或抵御HIV的新型疗法非常重要。

12.IAS 2017：吉利德三合一HIV复方单片BIC/FTC/TAF III期临床获得成功
新闻来源：Gilead Announces Phase 3 Results for Investigational Fixed-Dose Combination of Bictegravir, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide for Treatment of HIV

美国制药巨头吉利德（Gilead）近日在法国巴黎举行的第九届国际艾滋病大会（IAS 2017）上公布了三合一HIV复方单片BIC/FTC/TAF 2个III期临床研究（研究1489、1490）的详细48周数据。

BIC/FTC/TAF是一种每日口服一次的片剂，由一种新型整合酶链转移抑制剂（INSTI）bictegravir（BIC，50mg）和2种核苷类逆转录酶抑制剂[NRTI]恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸（emtricitabine/tenofovir alafenamide fumarate，FTC/TAF，200/25mg）组成。在III期临床研究中，用于治疗既往未接受治疗（初治）的成人患者以及实现病毒学抑制并切换治疗方案的成人患者时，BIC/FTC/TAF实现了非常高的病毒学抑制率，并且未发生治疗出现的耐药性。

研究1489中，总计629例初治HIV成人患者以1:1的比例随机接受BIC/FTC/TAF或阿巴卡韦/DTG/拉米夫定（ABC/DTG/3TC，600/50/300mg）。在治疗的第48周，BIC/FTC/TAF治疗组有92.4%的患者、ABC/DTG/3TC治疗组有93.0%的患者实现HIV-1病毒RNA水平＜50拷贝/毫升的主要终点（差异：-0.60%，95CI:-4.80至3.60%，p=0.78），达到了研究所定义的非劣效性。

研究1490中，总计645例初治HIV成人患者以1:1的比例随机接受BIC/FTC/TAF或DTG+FTC/TAF。在治疗的第48周，BIC/FTC/TAF治疗组有89.4%的患者、DTG+FTC/TAF治疗组有92.9%的患者实现HIV-1病毒RNA水平＜50拷贝/毫升的主要终点（差异：-3.5%，95CI:-7.9%至1.0%，p=0.12），达到了研究所定义的非劣效性。2个治疗组无一例患者产生耐药性。

监管方面，吉利德分别于今年6月和7月向美国FDA和欧盟EMA提交了BIC/FTC/TAF的上市申请，寻求批准用于HIV-1成人感染者的治疗。除了研究1489和1490之外，BIC/FTC/TAF的监管文件还纳入了在既往已接受治疗的HIV-1患者中开展的2项临床研究（研究1844和1878）的积极数据。

13.默沙东HIV药物doravirine非劣效于Efavirenz

7月25日，美国默克制药公司（美国及加拿大外称为默沙东）公布了第二个评价doravirine治疗HIV-1感染的有效性及安全性的关键性临床3期试验DRIVE-AHEAD的试验结果，其中doravirine属于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）。在48周的该项试验显示，相较于依法韦仑（EFV，Efavirenz）、恩曲他滨（FTC）及富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）固定剂量复方，基于HIV-1 RNA的水平低于50 拷贝/mL 患者的比例，对于初治HIV-1感染患者，一天一次的含有doravirine（DOR）、拉米夫定（3TC）和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的固定剂量复方片剂达到了主要的非劣效性疗效终点。

另外，48周的时间里，相较于服用EFV/FTC/TDF的患者，服用了DOR/3TC/TDF的患者出现预先设定的神经精神系统疾病事件（头晕、睡眠紊乱及失调、思维不清或思维不集中）的统计学比例明显更低。同时，服用DOR/3TC/TDF的患者，空腹低密度脂蛋白（LDL-C）和非高密度脂蛋白相较基线时水平，改变明显更小。正在进行中的3期DRIVE-AHEAD研究结果会在法国巴黎举行的2017年HIV科学国际大会（(IAS 2017）中进行口头陈述。

经过48周的治疗后，服用一天一次DOR/3TC/TDF的364名初治患者中，84%的人群的HIV-1 RNA <50 拷贝/mL；364名服用EFV/FTC/TDF的患者组，HIV-1 RNA <50 拷贝/mL的患者比例为81%，3.5%的预估治疗差异（95% 置信区间； -2.0， 9.0）。DOR/3TC/TDF 组和EFV/FTC/TDF组的CD4+ T-细胞平均计数的水平升高分别为198 和188 cells/mm3，10.1%的治疗差异（95% 置信区间； -16.1， 36.3）。另外，在基线水平高病毒载量（HIV-1 RNA >100，000 拷贝/mL）的患者同样观察到了治疗效果，这一类型患者在DOR/3TC/TDF组和EFV/FTC/TDF组的人数分别为69人和73人，DOR/3TC/TDF组中81%的这类患者达到了HIV-1 RNA<50 拷贝/mL 这一主要疗效终点，EFV/FTC/TDF组这一数据也为81%，治疗差异为1%（95%置信区间；-12.4， 14.3）。

该项研究同样达到了安全性终点：相较于EFV/FTC/TDF组，DOR/3TC/TDF治疗组的48周精神神经系统疾病事件发生率更低，其中头晕（8.8% vs 37.1%）、睡眠紊乱及失调（12.1% vs 25.5%）、思维不清及不集中（4.4% vs 8.2%），这三项指标的治疗差异2-sided p-值分别为 p<0.001， p<0.001以及p=0.033。

这项研究中，DOR/3TC/TDF用药组的所报道的和药物相关的不良事件发生率更低（31%，113/364）； EFV/FTC/TDF组为63%，229/364（-31.9%治疗差异）（95% 置信区间， -38.6， -24.8）。因为不良事件导致的研究中止率分别为DOR/3TC/TDF（3%，11/364）、 EFV/FTC/TDF（7%，24/364）。（生物谷 Bioon.com）

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