口服IDHIFA® (enasidenib) 1期試驗的更新資料顯示IDH2突變的復發或難治AML患者的完全緩解率和緩解持續時間
Celgene Corporation (NASDAQ:CELG)與Agios Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:AGIO)今天發布了進行中的1期劑量遞增和擴展研究的有效性及安全性新資料，該研究評估口服研究藥物IDHIFA® (enasidenib)用於異檸檬酸脫氫酶-2 (IDH2)突變的復發或難治急性粒細胞性白血病(R/R AML)患者。IDHIFA是同類首創、研究中的IDH2酶突變口服標靶抑制劑，其總體緩解率為40.3%，包括該研究中19.3%的完全緩解率。上述資料在美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上口述呈報，並在《血液》雜誌上同步線上發表。
Celgene血液/腫瘤部總裁Michael Pehl表示：「該1期研究的更新結果，包括緩解持續時間，鞏固了enasidenib作為同類首創藥物用於IDH2突變的復發或難治AML患者的潛力。復發或難治AML患者的治療選擇寥寥無幾，因此我們渴望儘快促進這一潛在的標靶治療藥物。」
截至2016年4月15日，總計239例IDH2突變的晚期血液惡性腫瘤患者入組該1期研究，其中176例為R/R AML。所報導的資料包括劑量遞增組(enasidenib每日總劑量介於50至650毫克)和1期擴展組(enasidenib日劑量為100毫克)的患者。最大耐受劑量未達到。入組該研究的患者中位年齡為70歲(範圍介於19至100歲)。R/R AML患者既往接受過中位2線治療藥物(範圍介於1至14)。
enasidenib組觀察到的總體安全性與既往報導的資料相吻合。24%的患者出現治療相關的嚴重不良事件(SAE)，主要是IDH分化症候群(8%)、白血球增多(4%)、腫瘤溶解症候群(3%)、高膽紅素血症(2%)。最常見的治療中出現的不良事件有噁心(46%)、高膽紅素血症(45%)、腹瀉(40%)、疲乏(40%)。
176例IDH2突變的R/R AML患者資料顯示，該研究主要終點總緩解率為40.3%(176例中的71例)。此外，完全緩解率為19.3%(176例中的34例)。所有緩解患者的中位緩解持續時間為5.8個月[95% CI 3.9, 7.4]，CR患者為8.8個月[95% CI 6.4, NR]。中位至首次緩解時間為1.9個月(0.5-9.4)，中位至CR時間為3.8個月(0.5-11.2)。該研究觀察到，R/R AML患者的中位總生存(OS)期為9.3個月[95% CI 8.2, 10.9]。同時報導的其他結果包括：隨時間演變的定性緩解改善、隨時間演變的血液參數改善、CR患者的OS、不依賴輸血的比例。
主要研究者、斯隆·凱特琳癌症中心白血病科主治醫生Eytan Stein, M.D.表示：「除了完全緩解，我們在該研究中還觀察到隨時間演變的緩解率和血液參數變化。這提示，enasidenib的臨床療效可能在於抑制IDH2突變，從而導致原粒細胞分化。」
Agios醫學長Chris Bowden, M.D.表示：「據信，標靶作用於IDH突變，可導致惡性細胞分化，由此開啟了AML治療的新篇章。上述資料顯示，抑制IDH在各型AML中發揮重要作用，將不斷為我們研究這一新的潛在治療藥物類別提供資訊。」
現有的其他資料–IDH分化症候群和轉化分析
ASCO會議壁報討論期間，還呈報了另一項獨立分析，有關IDH抑制劑即enasidenib相關的分化症候群(IDH-DS)，該分析詳細介紹了一個獨立的分化症候群評審委員會(DSRC)的發現。該委員會審核了研究者報告的IDH-DS病例，確認27例潛在病例中的13例符合IDH-DS(占109例患者的11.9%)。上述資料顯示，IDH-DS的徵象和症狀是可以識別的。IDH-DS是 enasidenib治療的IDH2突變AML患者中新的臨床發現，有可能歸因於其推測中的作用機制，即白血病細胞分化。
除了臨床資料發表，描述enasidenib作用機制的其他分析同時線上發表於《血液》。患者樣本分析證實，enasidenib的臨床前有效性和抑制IDH2突變的作用機制是透過AML細胞分化。作者的結論是，上述資料有助於深入瞭解enasidenib的抗藥性，從而為未來以作用機制為基礎的聯合用藥研究提供資訊。
臨床開發
下列進行中的臨床試驗在繼續研究enasidenib：
III期IDHENTIFY研究，評估enasidenib vs傳統治療方案對IDH2突變的R/R AML患者的有效性和安全性 (NCT02577406)
1b期研究，評估enasidenib或ivosidenib聯合標準誘導和鞏固化療用於新診斷的AML (NCT02632708)
1/2期研究，評估enasidenib或ivosidenib聯合azacitidine用於新診斷的AML (NCT02677922)
IDHIFA用於IDH2突變的復發或難治AML患者的新藥申請(NDA)目前正在美國食品藥品管理局優先審理中。該NDA已獲得處方藥使用者費用法案(PDUFA)行動日期，即2017年8月30日。
Ivosidenib(AG-120，Agios擁有全部權益)是研究中的IDH1酶突變口服標靶抑制劑。
關於AG221-C-001
AG221-C-001研究包括3個部分：1期劑量遞增、第一部分(1期)擴展、2期擴展。
1期劑量遞增研究旨在確定最大耐受劑量，並推薦2期所用劑量，同時評估enasidenib (AG-221/CC-90007)對IDH2突變的晚期血液惡性腫瘤受試者的有效性和安全性。第1部分擴展進一步評估enasidenib對下列受試者的安全性、耐受性、有效性：R/R AML、未治療的AML、骨髓增生異常症候群或其他伴有IDH2突變的晚期血液惡性腫瘤。根據R/R AML受試者中觀察到的臨床活性，2期擴展旨在評估 enasidenib推薦日劑量100毫克的有效性，並進一步評估對 IDH2突變的R/R AML受試者的安全性。該研究設計的統計學效力不足以得出總生存結論。以總生存為主要終點的3期隨機對照試驗已經啟動。
關於急性粒細胞性白血病(AML)
AML屬於血液及骨髓癌症，特點是疾病進展迅速，是成人最常罹患的急性白血病。骨髓中未分化的原始細胞增生，無法成熟成為正常血細胞。AML發病率隨年齡增長而大幅升高，據美國癌症學會資料，其中位元發病年齡為66歲。多數患者化療無效，並進展為復發/難治AML。AML的5年生存率約20%至25%。約8%至19%的AML病例存在IDH2突變。 |
