美国FDA近日批准Vistogard®（Uridine triacetate，三乙酰尿苷）用于肿瘤患者因化疗药物氟尿嘧啶和卡培他滨剂量过量引起的紧急治疗，也可用于治疗患者服用这两种药物后4天内出现的严重中毒症状。FDA血液肿瘤和实体瘤产品办公室主任Richard Pazdur说道：“治疗肿瘤不仅需要选择疗效及患者耐受性均较好的药物，而且还要确保间隔时间内给药剂量精确。Vistogard®是一款创新型药物，当患者因氟尿嘧啶和卡培他滨剂量过量或出现致命性毒性后，Vistogard®可挽救患者的生命”。
Vistogard®的有效性和安全性经2项共有135例成年和儿童肿瘤患者参与的独立临床试验证实，所有参与各项临床研究的患者均接受过量的氟尿嘧啶或卡培他滨的治疗。同时，这些患者在接受治疗后的96小时内出现了严重或致命的副作用。
该项研究的主要指标是30天时的患者生存率，或30天之前可再次接受化疗的患者百分比。在这些因氟尿嘧啶或卡培他滨剂量过量而经Vistogard®治疗的患者中，在第30天时仍有97%的患者存活。在那些较早出现严重或致命副作用的患者中，在第30天时仍有89%的患者存活。在这2项研究中，33%的患者不足30天的时间就可再次接受化疗。Vistogard®最常见的不良反应有腹泻、呕吐和恶心。
来自Wellstat Therapeutics公司的数据显示，美国每年有8250例癌症患者在接受氟尿嘧啶治疗的过程中发生严重的毒副反应，其中出现1300例患者死亡。
值得一提的是，三乙酰尿苷曾于今年9月4日以商品名Xuriden®获美国FDA批准作为遗传性乳清酸尿症替代疗法。遗传性乳清酸尿症是一种罕见病。Xuriden®也是由Wellstat Therapeutics公司开发销售。
氟尿嘧啶和卡培他滨是两种广谱抗肿瘤药物。其中，已问世50多年的氟尿嘧啶依然作为消化系统肿瘤的基本治疗药物。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体药物。卡培他滨本身无细胞毒性，但经口服吸收后最终在肿瘤细胞内被胸苷磷酸化酶（TP）转化为氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用。由于正常组织中的TP活性较低，因此卡培他滨对肿瘤细胞的细胞作用具有高度选择性，并最大限度降低了氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。
卡培他滨由罗氏公司开发，于1998年4月30日获FDA批准上市，规格有150和500mg，临床上用于紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。2001年FDA又批准卡培他滨用于转移性结直肠癌的治疗。目前已广泛应用于乳腺癌、直肠癌、结肠癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、食道癌和胰腺癌等单药或联合治疗。临床研究证实，卡培他滨口服后肿瘤组织中的氟尿嘧啶的浓度明显高于血液100倍以上及肌肉2倍水平。同时，因正常组织中TP活性较低，故生成氟尿嘧啶浓度低，从而降低了氟尿嘧啶的全身毒性。此外，卡培他滨克服了需持续静脉给药的缺点，减少了静脉炎的发生增加了患者的依从性。
总之，卡培他滨因具有无细胞毒性、疗效确切、不良反应小，耐受性好及口服给药简便等优势已成为全球最畅销的抗肿瘤药物之一。2001年3月，我国国家食品药品监督管理总局批准卡培他滨以商品名“希罗达”在中国上市。早在2007年，希罗达的全球销售额就已突破10亿美元。2013年希罗达全球销售额增至16.91亿美元，而其在中国的年销售额也突破20亿元。希罗达在中国的核心专利93112838.2已于2013年12月17日过期，国内于2010年前后曾掀起一股仿制高潮。如今，卡培他滨已国产化。有关氟尿嘧啶和卡培他滨的国内生产情况分别详见表3和表4。 |
