摘要
背景 治疗指南建议使用聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林，或聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林，治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。然而，这些方案尚未得到充分的比较。
方法 在118家研究中心，有基因1型HCV感染并且既往未曾接受治疗的病人被随机分配接受48周的治疗，使用以下三种方案之一：标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b（每周1.5 μg/kg体重）加利巴韦林（剂量为每天800 ～1400 mg），或低剂量聚乙二醇干扰素α-2b（每周1.0 μg/kg）加利巴韦林(剂量同上)，或聚乙二醇干扰素α-2a（剂量为每周180 μg）加利巴韦林（剂量为每天1000～1200 mg）。我们比较了聚乙二醇干扰素α-2b方案之间以及标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b方案与聚乙二醇干扰素α-2a方案之间的持续病毒学应答率，以及安全性和不良事件的情况。
结果
在3070例病人中，各治疗方案之间的持续病毒学应答率相似：标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b（方案）为39.8%，低剂量聚乙二醇干扰素α-2b（方案）为38.0%和聚乙二醇干扰素α-2a（方案）为40.9%（标准剂量与低剂量聚乙二醇干扰素α-2b相比，P=0.20；
标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b与聚乙二醇干扰素α-2a相比，P=0.57）。估计的应答率差值在标准剂量与低剂量聚乙二醇干扰素α-2b 之间为1.8% [95%可信区间（CI）为 -2.3～6.0]，在标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b 与聚乙二醇干扰素α-2a之间为 -1.1%（95%CI为 -5.3～3.0）。复发率是：标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为23.5%（95%CI为19.9～27.2），低剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为20.0%（95%CI为16.4～23.6）和聚乙二醇干扰素α-2a组为31.5%（95%CI为27.9～35.2）。三组之间的安全性情况相似，在8.6%～11.7%的病人中观察到严重的不良事件。在治疗4周和12周时HCV RNA水平检测不到的病人中，分别有86.2%和78.7%的病人获得了持续病毒学应答。
结论
在感染了基因1型HCV的病人中，两种现有的聚乙二醇干扰素―利巴韦林方案之间，或者两种剂量的聚乙二醇干扰素α-2b（方案）之间，持续病毒学应答率和耐受性没有显著差异。（ClinicalTrials.gov编号NCT00081770.）
丙型肝炎病毒（HCV）长期感染着全球大约1.8亿人1，并且是肝病（包括肝衰和肝细胞癌）的一个常见原因2。有人建议给肝病进展危险最大的人进行（抗）HCV治疗3。非比较性研究证实下列两种疗法的安全性和疗效相似4,5，据此，共识指南建议使用聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林，或聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林，治疗慢性丙型肝炎。然而，聚乙二醇干扰素之间在结构修饰和给药方式（按体重给药或使用固定剂量）方面的差异，有可能导致（患者的）临床转归出现重要差异，而且已有一些这类差异的证据6-9。有必要进行随机、比较疗效的试验，为病人提供有循证依据的治疗选择。
方法
研究病人
我们从美国的118个医疗中心招募病人。符合入选标准的病人为：年龄≥18岁，患有基因１型HCV慢性感染，代偿性肝病，血浆HCV RNA阳性，以前未曾接受过丙型肝炎抗病毒的治疗。病人的绝对中性粒细胞计数≥1500/mm3，血小板计数≥8万/mm3，血红蛋白水平≥12 g/dl（女性）或≥13 g/dl（男性）。如果病人有下述情况则被排除：同时感染了HIV或乙型肝炎（病毒），有导致肝病的任何其他原因，控制不良的糖尿病（糖化血红蛋白值>8.5%），病态肥胖症（体重>125 kg），严重的抑郁症或严重的精神障碍，或者活性物质滥用。所有病人在筛查前3年内都曾接受过肝活检。主要研究中心一位不了解治疗分组的病理科医师审查了所有的活检标本，并且确定了标本的METAVIR纤维化分期和炎症分级，以及含有脂肪变性肝细胞的（肝）组织百分比11。
研究监督
研究的赞助者和主要学术研究者共同负责研究设计、研究方案、统计分析计划和数据分析。主要研究者可以不受限制地获得数据，撰写原稿，并且保证数据和分析的准确性和完整性。一个由主要学术研究者和3名独立专家组成的出版委员会，负责准备事先规定的数据分析计划，并确保对数据的解读没有偏倚。
研究设计
病人按1∶1∶1的比例和使用互动语音系统被随机分入三个治疗组之一，并根据HCV RNA水平（≤600000 IU/ml或>600000IU/ml）和自我报告的种族（黑人或非黑人）进行分层。三个治疗组如下：标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b（每周1.5 μg/kg体重）或低剂量聚乙二醇干扰素α-2b（每周1.0 μg/kg），均联合口服利巴韦林（剂量根据体重而定：40~65 kg者，800 mg/d；>65 kg至85 kg者，1000 mg/d；>85 kg至105 kg者，1200 mg/d；>105 kg至125 kg者，1400 mg/d）；或者聚乙二醇干扰素α-2a（剂量为每周180 μg）加口服利巴韦林（剂量为1000~1200 mg/d，根据体重，<75 kg者，1000 mg/d，≥75 kg者，1200 mg/d）。
疗效评估
HCV RNA水平采用Cobas TaqMan分析仪（罗氏）测定，该分析仪的定量下限为27 IU/ml。在下列时间获得测定值：患者第1次和第2次筛查就诊时（基线），治疗期间第2、4、12、24和48周时，随访第4、12和24周时。根据已制定的指南，患者在12周时的病毒学应答不足（可检出HCV RNA水平，并且与基线水平相比的降幅<2 log10 IU）或在24周时的病毒学应答不足（可检出HCV RNA水平），被视为治疗失败，治疗被终止。
安全性评估
不良事件由研究者根据改良的世界卫生组织分级系统分为轻度、中度、重度或危及生命。
终点
分析包括来自接受随机分组并且接受了至少1剂研究药物的所有病人的数据。主要终点是持续病毒学应答，其定义为完成治疗后24周检测不出HCV RNA水平。如果治疗后24周的HCV RNA测定值缺失，则可使用治疗后12周的测定水平。（在接受标准剂量和低剂量聚乙二醇干扰素α-2b以及聚乙二醇干扰素α-2a的病人中，分别有38、21和25例是用这种方式分析的，所有这些病人在治疗后12周都检测不出HCV RNA。）
该研究包括两项主要比较：标准剂量对比低剂量聚乙二醇干扰素α-2b方案，以及标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b对比聚乙二醇干扰素α-2a。次要终点包括治疗期间的病毒学应答率和复发率，复发被定义为治疗期结束时HCV RNA水平检测不到，而在随访期间HCV RNA重新转阳。
统计学分析
对于两项主要比较而言，该试验被设计为一项优效研究，旨在检出三种治疗方案之间持续病毒学应答率有临床意义的差异。研究有80%的统计学效能可检出标准剂量与低剂量聚乙二醇干扰素α-2b方案之间持续病毒学应答率的显著性绝对差异达6.5%，可检出标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b方案与聚乙二醇干扰素α-2a方案之间的上述差异达7%。一项单侧检验被用来比较两种聚乙二醇干扰素α-2b方案，假设标准剂量方案至少与低剂量方案一样有效。一项双侧检验被用来比较标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b与聚乙二醇干扰素α-2a。由于有两项主要治疗比较，我们采用霍尔姆―邦费罗尼（Holm-Bonferroni）法将总体1型误差率维持在0.05。按照这种方法，最小P值必须低于0.025才被视为表明有统计学意义。如果满足这一标准，则较高的P值必须低于0.05才被视为表明有统计学意义。如果最低P值>0.025，则不进行其他检验。两项主要治疗比较的P值根据控制了分层因素（种族和基线HCV RNA水平）的逻辑斯谛回归（logistic-regression）模型计算。由于这两项比较都没有（统计学）显著性，所有P值都被视为名义上的，并都被如此标记。同样，我们报告了名义上的双侧95%可信区间，对两项主要比较的计算按照控制了分层因素的曼特尔―亨塞尔（Mantel-Haenszel）法进行。使用三种治疗方案中每一种方案的亚组病人的结果，用汇总统计报告，亚组病人是按照事先规定的基线特征和一项事后规定的特征（基线空腹血糖水平）确定的。多变量逻辑斯谛回归分析中包括治疗方案、事先规定的基线特征和三个事后因素（基线空腹血糖水平、血红蛋白值和血小板计数），进行这种分析旨在研究持续病毒学应答和复发。我们采用阶梯法来识别持续病毒学应答和复发的独立预测因素（以P=0.05作为各个变量进入和留在最终模型中的阈值水平）。我们事先规定在持续病毒学应答的分析计划中采用这种类型的方法，但在复发的分析计划中没有事先规定采用这种方法。按照事先规定，我们还探讨了治疗期间HCV RNA下降的速度和幅度与获得持续病毒学应答的概率之间的关系。
结果
研究病人的特征
在2004年3月至2006年6月期间，共有4469例病人接受筛查，其中3070例病人接受了随机分组和治疗（图1）。三个治疗组之间的基线人口统计学特征均衡（表1）。绝大多数病人为40多岁的男性，18.6%的病人是黑人，他们的平均体重为83.4 kg。按体重分层后，在接受聚乙二醇干扰素α-2b 的2035例病人中，有1061例（52.1%）被分配接受的利巴韦林剂量与接受聚乙二醇干扰素α-2a组相应患者（的利巴韦林剂量）相同，而2035例病人中有773例（38.0%）被分配接受较低剂量的利巴韦林，2035例病人中有201例（9.9%）被分配接受较大剂量的利巴韦林。无论是否利巴韦林减量，是否使用刺激红细胞生成的药物，是否达到持续病毒学应答，是否复发或不应答的患者，聚乙二醇干扰素α-2a组治疗期间的每日平均或中位利巴韦林剂量均显著高于任一聚乙二醇干扰素α-2b组。接受利巴韦林的平均剂量>13 mg/（kg・d）的病人比率，在聚乙二醇干扰素α-2a组（56.0%）高于任何一个聚乙二醇干扰素α-2b组（标准剂量组为29.1%，低剂量组为32.6%，每项比较均为P<0.001）。
疗效
三个治疗组之间的持续病毒学应答率没有显著差异，标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为39.8%[95%可信区间（CI）为36.8～42.8]，低剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为38.0%（95%CI为35.0～41.0），以及聚乙二醇干扰素α-2a组为40.9%（95%CI为37.9～43.9%）（标准剂量与低剂量聚乙二醇干扰素α-2b相比， P=0.20，标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b与聚乙二醇干扰素α-2a 相比，P=0.57）（表2）。估计的应答率差值在标准剂量和低剂量聚乙二醇干扰素α-2b之间为1.8%（95% CI为-2.3～6.0），在标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b与聚乙二醇干扰素α-2a之间为-1.1%（95% CI为-5.3~3.0）。因此，没有达到两个主要试验终点的优效性（标准）。
利巴韦林的剂量
3个治疗组之间，在接受相同剂量利巴韦林的亚组病人（体重>65 kg但<75 kg者以及体重>85 kg至105 kg者）中，持续病毒学应答率相似（表2）。30.2%的病人因不良事件而减少了利巴韦林剂量。这些病人中的持续病毒学应答率在聚乙二醇干扰素α-2a组为52.2%，在标准剂量聚乙二醇干扰素（α）-2b组为51.8%，在低剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为49.3%。相比之下，治疗期间血红蛋白水平<10 g/dl而需要利巴韦林减量患者的持续病毒学应答率，高于血红蛋白水平≥10 g/dl的患者：48.8%（422/865例病人）对36.7%（793/2158例病人）（P<0.001）。
安全性
3组之间的不良事件类型和发生频率相似（表4）。最常见的不良事件包括流感样症状、抑郁以及贫血和中性粒细胞减少的血液系统事件。符合聚乙二醇干扰素减量标准的中性粒细胞减少（中性粒细胞计数＜750/mm3但≥500/mm3）的病人比例，在接受聚乙二醇干扰素α-2a组为21.1%，在接受标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为19.4%，在接受低剂量聚乙二醇干扰素α-2b组为12.5%。然而，只有2.1%～5.9%的病人符合以中性粒细胞减少为依据的终止治疗的标准。符合利巴韦林减量血红蛋白标准（血红蛋白水平＜10 g/dl但≥8.5 g/dl）的病人比例，在标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b组（28.2%）和聚乙二醇干扰素α-2a组（25.8%）略高于低剂量聚乙二醇干扰素α-2b组（23.2%）；只有2.1%～3.8%的病人符合停止治疗的标准（血红蛋白水平<8.5 g/dl）。
大多数精神性不良事件为轻度或中度，而且不限制治疗。然而，1.8%~2.6%的病人确实停止了治疗。12例病人（0.4%）在研究期间死亡：7例在治疗期间死亡，5例在随访期间或之后死亡。其中2例死亡被研究者认为可能与研究药物相关：1例患者在标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b治疗结束后6个月自杀，另1例患者在聚乙二醇干扰素α-2a治疗期间发生心肌梗死。
讨论
对于感染了基因1型HCV（美国和欧洲最常见的变异体13）的病人，有人建议采用聚乙二醇干扰素α-2a加利巴韦林或聚乙二醇干扰素α-2b加利巴韦林治疗48周。尽管有这一推荐意见，但比较这些治疗方案的现有数据还很少。因此，我们这项大规模、随机、比较研究的数个结果，将影响到对这些病人的治疗。
在采用低剂量或标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2a，同时联合不同的利巴韦林方案治疗的病人中，安全性和不良事件情况以及疗效数据相似。低剂量聚乙二醇干扰素α-2b治疗产生了与其他治疗方案相似的持续病毒学应答率，这一研究结果出乎意料。由于标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b的单药治疗，与治疗期间较高的病毒学应答率相关10，所以，我们的目的是检验下列假设：使用标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b加利巴韦林，将产生比低剂量方案更高的持续病毒学应答率。虽然我们的数据不支持这种假设，但治疗组和性别之间的显著相互作用（P=0.01）（补充附录中的表2）提示，女性采用标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b治疗时，有可能获得比使用低剂量聚乙二醇干扰素α-2b时更高的持续病毒学应答率。虽然治疗组与种族之间的相互作用不显著，但黑人采用标准剂量聚乙二醇干扰素α-2b治疗时，具有获得更高持续病毒学应答率的倾向。与清除基因1型HCV感染相关的宿主、病毒学和治疗因素已被确定。与以前的观察结果一致14-20，持续病毒学应答在黑人、有晚期肝纤维化和脂肪变性者以及基线HCV RNA水平高的人中较不常见。虽然空腹血糖异常并非事先规定的协变量，但它也与持续病毒学应答的可能性较低相关。这些数据提示需要其他研究来检验以下假设：用来纠正糖耐量异常的饮食和药物干预措施，可以改善患者对治疗的应答。治疗期间的HCV RNA抑制强度，也与出现持续病毒学应答的可能性密切关联。10%的病人在治疗4周时检测不到HCV RNA水平，其中86%有持续病毒学应答。24%治疗4周时HCV RNA水平降幅极小（较基线值下降<1 log10 IU）的病人，出现持续病毒学应答的概率<5%。因此，治疗4周时的病毒学应答是持续病毒学应答的一个重要预测因素，在此时间点应常规评估HCV RNA水平。
第一次检测不到HCV RNA水平的时间，与治疗结束后的病毒学复发概率相关。
在所有经治患者中，治疗期间利巴韦林暴露增加与持续病毒学应答的可能性增加相关。
这些结果仍有几个不足之处。
综上所述，在感染了基因1型HCV的患者中，接受标准剂量或低剂量聚乙二醇干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素α-2a，同时联合使用利巴韦林者的持续病毒学应答率、安全性和不良事件的情况相似。 |
