2016年4月29日，日本药企大冢（Otsuka）与合作伙伴施维雅近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准抗癌复方新药Lonsurf（trifluridine/tipiracil，FTD/TPI），用于之前已接受或不适合现有疗法（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，抗VEGF制剂，抗EGFR制剂）的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。
Lonsurf（开发代码TAS-102）是一种新型口服抗代谢复方药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI（tipiracil）组成。其中，FTD可在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链，导致DNA功能障碍，干扰癌细胞DNA的合成；TPI则能够抑制与FTD分解相关的胸腺磷酸化酶，减少FTD的降解，维持FTD的血药浓度。
Lonsurf的获批，是基于一项国际性、随机、双盲III期研究RECOURSE的积极数据。该研究涉及800例既往已接受治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。研究中，患者随机接受Lonsurf+最佳支持疗法（BSC）或安慰剂+BSC，直至病情恶化或副作用变得无法忍受。数据显示，与安慰剂组相比，Lonsurf治疗组总生存期显著延长（OS：7.2个月 vs 5.2个月，p＜0.0001），死亡风险显著下降31%，达到了研究的主要终点。安全性方面，Lonsurf治疗组最常见的副作用包括贫血、身体虚弱、极度疲劳、恶心、食欲下降、腹泻、呕吐、腹痛及发烧。
在美国，Lousurf已于2015年9月获FDA批准，用于对其他疗法（化疗及生物疗法）不再响应的难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗。Lonsurf由大冢开发，施维雅（Servier）于2015年6月与大冢签署了一项1.3亿美元的协议，获得了Lonsurf在欧洲市场及其他市场（除美国、加拿大、墨西哥、亚洲之外）的商业化权利。
附：
TAS-102药品概况
商品名：Lonsurf
英文药名：Trifluridine andtipiracil hydrochloride combination tablet
中文药名：三氟尿苷/Tipiracil盐酸盐片
缩写名：TAS-102
结构式：
上市日期/国家：2014年5月[日本] 2015年9月23日[美国] 2016年4月29日[欧盟]
原研和生产厂家：日本大鹏药业(TaihoPharma)
适应症：
不可切除的晚期或复发型结直肠癌
剂量与用法：
每次约35mg/m2(以FTD计)，每日两次，早晚餐后，连续5天
作用机制：
TAS-102是新型组合抗代谢药物，由核苷类似物FTD(三氟胸苷，Trifluridine)与TPI(Tipiracil)组成。FTD在DNA的复制时代替胸腺嘧啶直接溶入DNA链，引起DNA的功能障碍，干扰癌细胞DNA的合成；TPI可以抑制和FTD分解相关的胸腺嘧啶磷酸化酶，从而维持FTD的血液浓度，减少FTD的降解。
1. 抗肿瘤效果
在裸鼠皮下植入HCT-116细胞系和人结肠癌衍生COL-1细胞系，这种药物表现出肿瘤生长的抑制作用。此外，在裸小鼠腹膜内移植了人大肠癌细胞来源的细胞系KM20C，这种药物显示出生存益处。
2. 作用机理
在裸鼠皮下植入人肿瘤衍生的细胞系，肿瘤抑制效果与FTD掺入DNA的量密切相关。另外，当单独给予猴子FTD口服时，在血液中几乎监测不到FTD，而TPI的应用能使FTD保持有效的血药浓度。
主要不良反应：TAS-102的主要不良反应是血液毒性（贫血，中性粒细胞减少，白细胞减少）和消化系统（腹泻，恶心，呕吐）。3级以上的不良反应发现率，TAS-102给药组和安慰剂组各为：中性粒细胞减少37.9％、0％，贫血18.2％，3.0％，血小板减少5.1％，0.4％，发热性中性粒细胞减少症3.8％、0％，腹泻3.0％，0.4％，呕吐2.1％，0.4％，恶心1.9％，1.1％，倦怠感3.9％，5.7％，口腔炎0.4％、0%。
临床实验：
① II期试验(PMID:22951287)：2011年ECCO/ESMO大会公布了新药TAS-102用于转移性结直肠癌二线治疗后的Ⅱ期临床研究(10040030)结果。该研究入组的患者为均对包括5-FU、CPT-11、OXA等标准化疗方案抵抗或不能耐受的转移性结直肠癌患者169例，按2:1随机分入TAS-102组(N=112)或安慰剂组(N=57)。
结果显示：研究组和安慰剂组的中位总生存期分别为9.0个月和6.6个月(P=0.001，风险比0.56)，无进展生存期分别为2.0个月和1.0个月(P<0.0001，风险比0.41)；尤其对KRAS突变患者TAS-102的生存优势更加明显，两组的中位总生存期分别为13.0个月和6.9个月(P=0.0056，风险比0.44)，无进展生存期分别为2.8个月和1.0个月(P<0.0001，风险比0.34)，而KRAS野生型患者的总生存期分别为7.2个月和7.0个月(P=0.191)，无进展生存期分别为1.9个月和1.0个月(P=0.0004)。
该试验直接推动了此药在日本的上市。
②III期试验：
试验代号RECOURSE，是随机、双盲、安慰剂对照的国际合作临床试验，除日本以外，还选取了北美，欧洲，澳大利亚的800名登记患者。对象为至少对两种以上的化学疗法（氟尿嘧啶类，伊立替康，奥沙利铂，贝伐单抗，KRAS基因未变异野生型时所使用的抗EGFR单抗）变得不敏感的不能根治性切除的进展/复发型的结直肠癌的患者。随机把患者分为TAS-102(35mg/m2/次)加支持疗法给药组，和安慰剂加支持疗法给药组(比例2:1)，每天给药两次。主要的评估项目为总生存期。
结果如下：
在该试验中，TAS-102组相比安慰剂组，OS显著延长(HR=0.68，p<0.0001)，死亡率降低了32%，OS的中位数方面，TAS-102组和安慰剂组各为7.1个月(95%CI: 6.5-7.8) 和5.3个月(95%CI: 4.6-6.0)，TAS-102组延长了1.8个月。在PFS方面，TAS-102组的疾病恶化率显著减少了52%(HR=0.48，p<0.0001)。在病情的控制率方面，TAS-102组为44.0%，安慰剂组为16.3%(p<0.0001)。 |
