Imbruvica(Ibrutinib, previously known as PCI-32765) was approved as a “breakthrough therapy” on November 13, 2013 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of mantle cell lymphoma (MCL), a rare and deadly form of blood cancer. Regulators approved the drug based on a study of 111 patients in which 66 percent of patients saw their cancer tumors shrink or disappear after receiving the drug. On February 12, 2014, The U.S. FDA has expanded the approval of ibrutinib (Imbruvica) to include the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have received at least one previous therapy, based on a single-arm clinical trial demonstrating a durable improvement in overall response rates (ORR).

2013年11月13日，美国食品药品管理局（FDA)加速批准了Pharmacyclics公司和强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤（MCL）。2014年2月12日，美国食品药品管理局（FDA)又批准了Pharmacyclics公司和强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

Imbruvica(Ibrutinib) is the first approved drug that works by inhibiting Bruton’s tyrosine kinase(BTK), a protein that contributes to the proliferation and survival of B cells, which are the white blood cells that turn malignant in mantle cell lymphoma.

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的首创新药, 该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。

依鲁替尼(Ibrutinib)于今年2月份被美国FDA授予突破性治疗药物资格。Imbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个 享此待遇的药品。FDA于本月早些时候批准了罗氏（Roche）的Gazyva (obinutuzumab），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。

早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约5亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)。

Brand Name: Imbruvica
Generic Name: Ibrutinib
Synonym: PCI-32765, CRA-032765, PCI-32765-00
Chinese Name: 依鲁替尼
Chemical Name:1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
CAS Number: 936563-96-1
Mechanism of Action: irreversible inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase(BTK)
Indication:Mantle Cell Lymphoma (MCL, a rare form of blood cancer)，Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
Date of Approval: November 13, 2013 (MCL), February 12, 2014 (CLL)
Company: Pharmacyclics and Janssen Biotech, Inc.(a unit of Johnson & Johnson)
Cost: $130,000 a year
Patent number(s): US patent 7514444 (download pdf file here), US patent number 7718662 (download pdf file here)
Patent Expiration Date: Dec.28,2026
Projected Sales: $ 38 million (2014), $1.283 billion(2018), $3.07 billion(2026)

商品名：Imbruvica
通用名：Ibrutinib
别名:PCI-32765,CRA-032765
中文名：依鲁替尼
CAS 登录号:936563-96-1
中文化学名:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
英文化学名：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
适应症：套细胞淋巴瘤(MCL), 慢性淋巴细胞白血病(CLL)
批准时间（美国）：2013年11月13日(MCL);  2014年2月12日(CLL)
作用机理：不可逆布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,与Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合,从而有效灭活BTK活性
药物分类：孤儿药，突破性药物
用法用量：本品为胶囊剂，规格为140mg。推荐剂量每日口服560mg
费用: 一年13万美元
美国专利号码: 7514444 (下载此专利), 7718662 (下载此专利)
专利有效期: 2026年12月
相关中国专利：CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
年销售峰值(预计): 50亿美元
药物公司：Pharmacyclics, 强生

商品名(洋名):Imbruvica
商品名(和名):インブルビカ
一般名(洋名):Ibrutinib
一般名(和名):イブルチニブ
開発コード：PCI-32765, CRA-032765, PCI-32765-00
CAS登録番号:936563-96-1
薬効分類名:不可逆的なブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤
効能・効果:慢性リンパ性白血病（CLL）,マントル細胞リンパ腫（MCL）
製造会社:米ジョンソン・エンド・ジョンソン（J＆J）, ファーマサイクリックス社(Pharmacyclics)
承認年月:アメリカ, 2013年11月13日(MCL);アメリカ, 2014年2月12日(CLL)

Preparation of Imbruvica(Ibrutinib) – blockbuster cancer drug from Pharmacyclics and Johnson & Johnson

套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病治疗药物依鲁替尼（Imbruvica, Ibrutinib)的合成方法

合成路线I (Scheme I)

合成路线II (Scheme II)

来源：
1)E·维尔纳, L·霍尼伯格, Z·潘；布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂；药品循环公司；申请日：2006.12.28，公开(公告)号：CN101610676A (下载此专利), CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
摘要:本发明公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)形成共价键的化合物。本发明也描述了Btk的不可逆抑制剂。本发明还公开了所述化合物的制备方法。本发明也公开了包含所述化合物的 药物组合物。本发明还公开了Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾 病或病症的方法
2)Pan, Z; Scheerens, H; Li, SJ; Schultz, BE; Sprengeler, PA; Burrill, LC; Mendonca, RV; Sweeney, MD; Scott, KC; Grothaus, Paul G.; Jeffery, Douglas A.; Spoerke, Jill M.; Honigberg, Lee A.; Young, Peter R.; Dalrymple, Stacie A.; Palmer, James T. (2007). “Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase”. ChemMedChem 2 (1): 58–61 (文章链接)
3)Celera Genomics Announces Sale of Therapeutic Programs to Pharmacyclics, April 10, 2006
4)Honigberg;Lee,Verner;Erik,Pan; Zhengying; Inhibitors of bruton’s tyrosine kinase, US Patent 7514444 (下载此专利); US 20080108636 A1;CA2663116A1, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A, EP2081435A2, EP2081435A4, EP2201840A1, EP2201840B1, EP2443929A1, EP2526771A1, EP2526933A2, EP2526933A3, EP2526934A2, EP2526934A3, EP2529621A1, EP2529622A1, EP2530083A1, EP2532234A1, EP2532235A1, US7514444, US7732454, US7825118, US7960396, US8008309, US8088781, US8158786, US8232280, US8236812, US8399470, US8476284, US8497277, US8501751, US8552010, US20080076921, US20080108636, US20080139582, US20090181987, US20100004270, US20100022561, US20100041677, US20100324050, US20100331350, US20110008257, US20110039868, US20110184001, US20110257203, US20110281322, US20120088912, US20120095026, US20120108612, US20120115889, US20120122894, US20120129821, US20120129873, US20120135944, US20120214826, US20120252821, US20120252822, US20120277254, US20120283276, US20120283277, US20130005745, WO2008039218A2, WO2008039218A3
5)Buggy,Joseph J.and Chang, Betty Y.;Methods and compositions for inhibition of bone resorption, PCT Int. Appl., WO2013003629, 03 Jan 2013
6)Wei Chen,David J. Loury,Tarak D. Mody;Preparation of pyrazolo-pyrimidine compounds as inhibitors of Bruton’s tyrosine kinase; US patent number 7718662 (下载此专利), 18 May 2010; Also published as CA2776543A1, CN102656173A, EP2393816A2, EP2393816A4, EP2650294A1, US7741330, US20110086866, WO2011046964A2, WO2011046964A3
7)Wei Chen, David J. Loury, Tarak D. Mody;Inhibitors of bruton’s tyrosine kinase;WO2013010136 A3
8)John C. Byrd, et al.;Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia;N Engl J Med 2013; 369:32-42
9)Michael L. Wang, M.D., et al.,Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma;N Engl J Med 2013; 369:507-516

Last Update: February 12, 2014