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pixantrone—拓扑异构酶Ⅱ抑制剂恶性淋巴瘤新药
2014-08-29 11:18:35 来源: 作者: 【 】 浏览:758次 评论:0
Pixantrone(BBR-2778)是米托蒽醌(mitoxantrone)的衍生物,属氮杂蒽二酮类抗肿瘤药,其作用机制与米托蒽醌相似,可以嵌入细胞的DNA,抑制拓扑异构酶Ⅱ.已有的临床实验研究结果表明,Pixantrone是一个有效的抗癌药,而且在使用与米托蒽醌同样的有效剂量时,Pixantrone却几乎没有心脏毒性.另外,Pixantrone在体内外均表现出具有免疫活性,故将来极有可能作为免疫抑制剂使用

Cell Therapeutics (CTIC)宣布,欧盟医药管理局(EMA)给与pixantrone孤儿药资格,治疗DLBCL,约占80%的non-Hodgkin's淋巴瘤患者;公司预期2010年中期在欧洲提出pixantrone新药上市申请。

CellTherapeutics公司宣布,FDA接受上市申请复发性、侵袭性非何杰金淋巴瘤(NHL)治疗药物pixantrone的上市申请。本品是一种新颖的蒽类化合物,I/II期临床研究显示,pixantrone单一用药的疾病完全缓解率达到20%,当pixantrone替换了标准治疗药物CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)中的多柔比星时,疾病的完全缓解率达到59%。III期临床也获得了肯定结果。

对于本品的潜在治疗领域包括各种何杰金恶性瘤、实体瘤和免疫疾病,研究者期望pixantrone能提高蒽环类药物的安全性和有效性。标准治疗药物蒽环霉素已显示出治疗癌症的强有效性,但蒽环霉素总是与累积心脏损伤相关,这大大缩减了蒽环霉素的使用范围。pixantrone较蒽环霉素更易于服药。而且,迄今为止还未发现pixantrone有严重的心脏不良反应。pixantrone将朝着减少心脏毒性、增加治疗有效性和方便患者用药的方向发展。

在I/II期临床试验中,于疗程的第1天给19位非霍奇金淋巴瘤患者静脉滴注pixantrone80mg,滴注时间为1h,同时在第1一5天时每天使用甲基强的松龙500mg,第1-4天时使用顺铂25mg/扩,第5天时使用阿糖胞苷2000mg/m2。每个疗程为期21天。结果未见pixantrone有心脏毒性,但有剂量依赖性的骨髓抑制现象,血象降低程度为3一4级,而快速下降速率尚未达到20%.临床研究在多项临床实验研究中,给难治性或复发的非霍奇金淋巴瘤病人使用pixantrone后,总响应率达58%,其中完全响应率达到37%,部分响应率为21%。

2007年DrugsFut上的一篇文章报道了有关马来酸Pixantrone的合成途径,其采用的起始原料为吡啶-3,4一二梭酸,合成过程共分为5个步骤,每一步的收率均较高,大多在70%以上。药理学研究在体外试验中,Pixantorne对小鼠和人的多种肿瘤细胞,包括白血病细胞和非小细胞肺癌细胞均显示有细胞毒性:将Pixantrone加人到培养的肿瘤细胞中1小时,则本品对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)在2.3-6.3mg/L的范围内。给白血病L1210、淋巴瘤YC-8模型鼠使用Pixantrone后,有明显的抗癌效果,而米托蒽醌和多柔比星(doxorubicin)只能延长模型鼠的生存期。另外,在试验性变态反应脑脊髓炎实验中,Pixantrone的浓度在纳摩尔水平下即可抑制由有丝分裂原和抗原导致的人和动物的单核细胞B一细胞增多以及抗原一特殊的抗髓磷脂碱性蛋白(MBP)反应。同时有研究表明,Pixantrone能有效减轻自发性免疫脱髓鞘模型大鼠的症状及其中枢神经系统的组织病理学变化程度。

在美国,预计每年有超过3万NHL病例正接受三线药物或更有效药物的救援治疗,超过6万例NHL患者正接受一线或二线的多种药物联合化疗。 

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