2014年5月12日，默克公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准ZONTIVITY™（vorapaxar）用于减少有心脏病发作史（心肌梗死）或腿部动脉狭窄（称为外周动脉疾病（PAD））患者的血栓性心血管事件对于有心脏病发作史或无中风或短暂性脑缺血发作（TIA）史的PAD患者.
  在研究的三年中，将ZONTIVITY添加到标准护理中，心血管（CV）死亡、心肌梗死（MI）、中风和紧急冠状动脉血运重建（UCR）等综合事件的相对风险显著降低了17%[事件发生率为10.1%，安慰剂为11.8%]。对于CV死亡、MI和卒中这一关键的次要复合疗效终点，ZONTIVITY在这些患者中显著降低了20%的相对风险[7.9%vs.安慰剂为9.5%]。这些结果是由心肌梗死相对风险降低18%（5.4%对安慰剂为6.4%）和首次卒中相对风险降低33%（1.2%对安慰剂为1.6%）推动。

  ZONTIVITY的处方信息包括一个关于出血风险的方框警告。ZONTIVITY不适用于有中风、TIA或颅内出血（ICH）病史或活动性病理出血的患者。抗血小板药物，包括ZONTIVITY，会增加出血的风险，包括脑出血和致命性出血。

  由于ZONTIVITY仅作为阿司匹林和/或氯吡格雷的补充进行研究，因此没有将其用作唯一抗血小板药物的经验。

  第一类PAR-1拮抗剂

  ZONTIVITY是第一种也是唯一一种抑制蛋白酶激活受体-1（PAR-1）的途径，PAR-1是凝血酶的主要受体，被认为是血小板最有效的激活剂。PAR-1通路通过血小板的活化和聚集参与血栓的形成。ZONTIVITY解决了阿司匹林或P2Y12抑制剂（如氯吡格雷）不靶向的这一额外途径。

  每日一次的ZONTIVITY片剂含有2.08mg的沃拉帕沙，相当于2.5mg的沃拉帕沙硫酸盐。ZONTIVITY应根据其适应症或护理标准与每日阿司匹林和/或氯吡格雷一起使用。

  TRA 2°P TIMI 50试验结果

  支持ZONTIVITY益处的数据来自关键的TRA 2°P TIMI 50（凝血酶受体拮抗剂在动脉粥样硬化性缺血性事件二级预防中的作用）试验，这是抗血小板药物最大的二级预防研究之一。在这项26449名患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，参与者在前两周至十二个月内有自发性心肌梗死、缺血性卒中或记录在案的（有症状的）PAD病史。患者随访时间长达四年，中位随访时间为2.5年。当每天与包括阿司匹林和/或噻吩并吡啶（主要是氯吡格雷）在内的标准护理一起使用时，ZONTIVITY在降低CV死亡、MI、卒中和UCR的主要联合终点以及CV死亡、心肌梗死和卒中的关键次要复合终点的发生率方面优于单独使用标准护理。

  在整个研究人群中，有中风或TIA病史的患者发生ICH的风险增加。因此，批准使用ZONTIVITY是基于有MI或PAD病史且无中风或TIA病史的研究人群。在这些患者中，10080人随机接受ZONTIVITY治疗，10090人随机接受安慰剂治疗。该组的高危患者包括糖尿病患者（24%）和高血压患者（65%）。在没有中风或TIA病史的MI或PAD后患者中，研究表明：

  功效：

  •CV死亡、MI、卒中和UCR的复合主要疗效终点在三年内相对风险降低17%。服用ZONTIVITY组的复合主要疗效终点发生率为10.1%，而安慰剂组为11.8%（风险比[HR]:0.83，p<0.001）。治疗益处在整个研究过程中持续存在，不取决于从之前的心肌梗死到随机化的时间。这些结果表明，与单独使用阿司匹林和/或氯吡格雷的患者相比，ZONTIVITY与阿司匹林和/或者氯吡格雷联合使用时具有显著的益处。

  •心血管死亡、心肌梗死和中风的关键次要复合疗效终点在三年内相对风险降低20%。关键次要疗效终点的研究结果显示，服用ZONTIVITY组的事件发生率为7.9%，而安慰剂组为9.5%（HR:0.80，p<0.001）。

  •主要和次要疗效复合物的这些结果包括心肌梗死相对风险降低18%（事件发生率：5.4%对6.4%；HR:0.82，95%置信区间[CI]:0.73-0.93）和首次卒中相对风险降低33%（事件率：1.2%对1.6%；HR:0.67，95%CI:0.52-0.87）。

•研究了一系列人口统计学差异对结果的影响。在24%的糖尿病患者中，发生血栓性心血管事件的绝对风险较高，ZONTIVITY的益处与所有没有中风或TIA病史的MI或PAD后患者的益处一致。必须谨慎解释此类分析，因为差异可能反映了大量分析之间的偶然性。

  安全：

  •在接受ZONTIVITY（n=10049）或安慰剂（n=10059）治疗的无中风或TIA病史的随机MI或PAD后患者中，与添加安慰剂（2.4%）相比，在标准护理中添加ZONTIVITE（包括阿司匹林和/或噻吩并吡啶）与GUSTO中重度出血率在三年内增加有关（3.7%）（HR:1.55，95%CI:1.30-1.86）。ZONTIVITY组GUSTO严重出血发生率为1.3%，而安慰剂组为1.0%（HR:1.24，95%CI:0.92-1.66）。

  •注：GUSTO严重出血被定义为致命性、颅内出血或血流动力学受损需要干预的出血；GUSTO中度出血是指需要输注全血或浓缩红细胞而不影响血流动力学的出血。（GUSTO：链激酶和组织纤溶酶原激活剂在闭塞动脉中的全球利用。）

  •与GUSTO中重度出血相比，两组ICH的发生率较低。将ZONTIVITY添加到标准护理中的患者的三年ICH发生率在数字上更高，为0.6%，而添加安慰剂的患者为0.4%（HR:1.46；95%CI:0.92-2.31）。ZONTIVITY组和安慰剂组的三年致命出血率均为0.2%，安慰剂组的风险比为1.15（95%CI:0.56-2.36）。

  •服用ZONTIVITY组的三年临床显著出血率为15.5%，而安慰剂组为10.9%（HR:1.46，95%CI:1.35-1.60）。

  •注：临床显著出血包括任何需要医疗护理的出血，包括脑出血，或与血红蛋白（Hgb）下降≥3 g/dL相关的临床显著明显出血症状（或者，当Hgb不可用时，红细胞压积（Hct）绝对下降≥15%或Hct下降9至<15%）。

  可用性

  关于ZONTIVITY的其他选定安全信息

  有中风、短暂性脑缺血发作或脑出血病史的患者以及脑出血或消化性溃疡等活动性病理出血的患者禁用ZONTIVITY。中风、短暂性脑缺血发作或脑出血患者应停止使用ZONTIVITY。