2012 年 11 月 29 日，FDA 批准 cometriq（卡 博 替 尼）用 于 治 疗 转 移 性 甲 状 腺 髓 样癌。
Cometriq 是一种可阻断涉及髓样癌细 胞发生和发展的异常激酶蛋白的激酶抑制 剂。一项涉及 330 例甲状腺髓样癌患者的 临床研究就该药的安全性和有效性进行了 评估。受试者被随机给予 cometriq 或安慰 剂治疗。结果显示，cometriq 组和对照组的 平均 PFS 分别为 11.2 个月和 4 个月。此外， cometriq 组有 27% 的患者出现平均持续近15 个月的肿瘤体积缩小，安慰剂组患者则 均 未 出 现 。 Cometriq 治 疗 未 能 延 长 患 者OS 期。
药物黑框警示提示，cometriq 在某些患者中可引发严重致命性出血以及结肠穿孔 和瘘管形成。最常见副作用包括腹泻、口 腔炎症或溃疡、皮肤发红、疼痛、手足综合 征、体重减轻、食欲减退、恶心、疲乏、口腔 疼痛、发色灰白或脱失、味觉异常、高血压 新发或加重、腹痛和便秘；最常见实验室异 常包括肝酶升高、低钙、低磷以及白血细胞 和血小板降低。
FDA 药品评估和研究中心血液学和肿 瘤学产品办公室主任 Pazdur 博士表示，在 过去两年间，cometriq 是第二个获批用于治 疗甲状腺髓样癌的药物，这体现了 FDA 研 发和批准罕见病治疗药物的承诺。

美国初次批准：2012

适应症和用途

COMETRIQ是激酶抑制剂适用为进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

剂量和给药方法

● 推荐剂量：140 mg口服，每天1次。

● 指导患者服用COMETRIQ前至少2小时和后至少1小时不要进食。

剂型和规格

20 mg和80 mg胶囊。

禁忌证

无。

警告和注意事项

● 血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止COMETRIQ。

● 伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症不给予COMETRIQ。

● 高血压：有规律地监视血压。对高血压危象终止COMETRIQ。

● 颌骨骨坏死：终止COMETRIQ。

● 掌足红肿综合征(PPES)：中断COMETRIQ，减低剂量。

● 蛋白尿：监视尿蛋白。对肾病综合征终止。

● 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止COMETRIQ。

● 胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。建议妇女对胎儿潜在风险。

不良反应

最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。最常见实验室异常(≥25%)是增加AST，增加 ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。

为报告怀疑不良反应，联系Exelixis，Inc.公司电话1-855-500-3935或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

Cabozantinib是CYP3A4底物。强CYP3A4抑制剂的共同给药可能增加cabozantinib暴露。慢性共同给予强CYP3A4诱导剂可能减低cabozantinib暴露。

一般描述

COMETRIQ是cabozantinib(S)-苹果酸盐。Cabozantinib (S)-苹果酸盐化学上被描述为N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide，(2S)-hydroxybutanedioate. 分子式为C28H24FN3O5.C4H6O5和作为苹果酸盐分子量为635.6道尔顿Cabozantinib(S)-苹果酸盐的化学结构式为：

作用机制

体外生化和/或细胞学分析曾显示cabozantinib抑制RET，MET，VEGFR-1，-2和-3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，和TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些酪氨酸激酶受体是涉及正常细胞学功能和病理学过程二者例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，和肿瘤微环境的维持。

临床研究

在330例转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的一项国际，多中心，随机，双盲，对照试验(研究1)评估COMETRIQ的安全性和疗。纳入研究前14个月内需要由一个对治疗盲态的独立放射学评审委员会(IRRC) (89%)或经治医生(11%)赋予确证患者有疾病活动进展证据。患者被随机(2:1)接受COMETRIQ 140 mg (n = 219)或安慰剂 (n = 111)口服每天1次，无食物，直至经治医生确定疾病进展或毒性不能耐受。按年龄(≤ 65岁相比> 65岁)和以前使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(是相比否)随机化分层。进展时不允许交叉。主要疗效是根据IRRC-确认事件用修饰RECIST标准测量的无进展生存(PFS)，客观反应(OR)，和反应时间。

330例被随机患者中，67%男性，中位年龄55岁，23%为65岁或以上，89%白人，54%有基线ECOG体能状态0，92%曾进行甲状腺切除术，和按研究用分析48%被报道是RET突变阳性。25%有2或更多既往全身治疗和21%既往曾用一种TKI治疗。

COMETRIQ-治疗患者与接受安慰剂患者比较证实PFS统计显著延长[HR 0.28 (95% CI：0.19，0.40)；p <0.0001]，COMETRIQ和安慰剂组中位PFS时间分别为11.2个月和4.0个月。

只有在COMETRIQ组患者观察到部分缓解(27%相比0；p<0.0001)。对用Cometriq治疗患者客观反应中位时间为14.7个月(95% CI：11.1，19.3)。在计划的中期分析时治疗组间总生存没有统计显著差别。