，未见atp操纵子编码变异，提示atpE基因突变以外耐药性机制。对琼脂法这些受试者，患者经历痰转换失败或复发(n=9)有基线后分离株有MIC增加4-倍至大于8-倍(相对应的基线后MICs为0.24至大于0.48 µg/mL)。对REMA法，患者经历失败或复发有基线后分离株有MIC增加4-倍至大于16-倍(相当于基线后MICs为0.015至1.0 µg/mL)。所有有MICs增加和失败或复发的9例受试者是对在其治疗方案另外抗分枝杆菌药耐药的感染肺多药耐药性结核(MDR-TB)的分离株。
质量控制
药敏试验方法需要使用实验室对照以监测和确保试验的准确度和精密度。分析用标准bedaquiline粉应提供表3内下列MIC值范围。
13 非-临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育力受损
在体外非-哺乳动物回复突变(Ames)试验，体外哺乳动物(小鼠淋巴瘤)正向突变试验和体内小鼠骨髓细胞微核试验中未检测到突变或染色体断裂效应。.
当在雄性和雌性大鼠中评价SIRTURO对生育力无影响。在大鼠和兔中未观察到对发育毒性参数药物有意义的相关效应。相应的血浆暴露(AUC)与人比较在大鼠中是2-倍较高和兔较低。母体用bedaquiline治疗在任何剂量水平对性成熟，行为发育，交配行为，生育力或F1代动物生殖能力均无效应。注意到在高剂量组中在哺乳期通过乳汁暴露于bedaquiline后幼兽体重下降和不是在子宫内暴露的结果。乳汁中bedaquiline的浓度是母体血浆中观察到最大浓度较高6- 至12-倍。
13.2 动物毒理学和/或药理学
Bedaquiline是一种阳离子，亲两性[amphiphilic]药物在药物-处理动物中诱发磷脂质病[phospholipidosis](几乎所有剂量，即使非常短暴露后)，主要在单核巨噬细胞系统细胞内[monocytic phagocytic system ，MPS]，所有试验动物种属显示药物相关色素沉着和/或泡沫状巨噬细胞增加，大多数在淋巴结，脾脏，肺，肝，胃，骨骼肌，胰腺和/或子宫。治疗结束后，这些发现缓慢可逆。在几种动物种属中在最高试验剂量观察到肌肉退形变性。例如在大鼠在剂量根据AUC比较相似于临床暴露在治疗26周后横隔，食道，股四头肌和舌受影响。在治疗12周后，无治疗，恢复期未见到这些发现和大鼠每周给予相同剂量不呈现。还见到胃底黏膜退行变性，肝细胞肥大和胰腺炎。
14 临床研究
在新诊断有多药耐药性肺结核分枝杆菌结核患者中进行一项安慰剂-对照，双盲，随机试验(研究1)。患者被随机化至接受治疗用或SIRTURO和其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(SIRTURO治疗组)(n=79)或安慰剂加其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(安慰剂治疗组)(n=81)：其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)包括5种其他抗分枝杆菌药的组合(乙硫异烟胺[ethionamide]，卡那霉素[kanamycin]，吡嗪酰胺[pyrazinamide]，氧氟沙星[ofloxacin]，和环为HIV-阳性。大多数患者观察到一个肺空腔(62%)：18%患者两肺空腔。
头两周给予SIRTURO 400 mg每天1次和以后22周200 mg每周3次。24-周研究药物(SIRTURO或安慰剂)治疗期后，患者继续接受他们的其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)直至达到总治疗时间18至24个月，或首次确证阴性培养至少12个月后。
至痰培养转换时间被定义为研究药物首次给药日期和首次两次治疗期间至少25间隔天连续痰培养阴性日期的间隔天数。在这个正在试验，在第24周时SIRTURO治疗组与安慰剂治疗组比较减短至培养转换时间和改善培养转换率。SIRTURO治疗组至培养转换中位时间为83天与之比较安慰剂治疗组为125天。表4显示用SIRTURO或安慰剂治疗与其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)联用后24周和72周后痰培养转换患者比例(有终止或死亡患者被认为失败)。
研究2是一项较小安慰剂对照研究被设计成与研究1相似除了SIRTURO或安慰剂是只给予共8周而不是24 周。患者被随机化至或SIRTURO和其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(SIRTURO治疗组)(n=23)或安慰剂和其他药物所用治疗肺多药耐药性结核(MDR-TB)(安慰剂治疗组)(n=24)。根据随机化前得到的基线有已确证肺多药耐药性结核(MDR-TB)结核分枝杆菌结核分离株的受试者，21例患者被随机化至SIRTURO治疗组和23例患者被随机化至安慰剂治疗组。在第8周SIRTURO治疗组与安慰剂治疗组比较至培养转换时间减短和培养转换率改善。在第8和24周，培养转换比例的差值分别是38.9% (95% CI：[12.3%，63.1%]和p-值：0.004)，15.7% (95% CI：[-11.9%，41.9%]和p-值：0.32)。
15 参考资料
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Susceptibility Testing of Mycobacteria，Nocardiaceae，an d other Aerobic Actinomycetes：Approved Standard – 2nd ed. CLSI document M24-A2. CLSI，950 West Valley Rd.，Suite 2500，Wayne，PA，19087，2011.
2. Martin A，Portaels F，Palomino JC. Colorimetric redox-indicator methods for the rapid detection of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis ：a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2007：59 (2)：175-83.
16 如何供应/贮存和处理
如何供应
SIRTURO is supplied 以无涂层白色至几乎白色圆形双凸100 mg片一侧凹陷“T”另一侧“207”。片被包装在白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶有耐儿童聚丙烯(PP)密封用感应密封衬垫。每瓶含188片。
NDC 59676-701-01
贮存和处理
保存在儿童拿不到地方。
在原容器内发放。在原容器外发放片应被贮存在紧密避光容器内过期日期不超过3个月。
贮存在25°C (77°F)：外出允许至15-30°C (59-86°F)。[见USP控制室温]
17 患者咨询资料
结核是一种严重疾病可能致死：有些患者有耐药TB可能限制治疗选择。应劝告患者使用SIRTURO可能发生以下严重副作用：死亡，心率异常，和/或肝炎。此外，应劝告患者关于其他潜在副作用：恶心，关节痛，头痛，血淀粉酶升高，咯血，胸痛，厌食，和/或皮疹。可能需要另外检验监视或减低不良反应的可能性。
服用SIRTURO与其他抗分枝杆菌药联用如处方。必须强调全疗程的依从 |
