前研究，bedaquiline主要在粪中消除。在临床研究中尿排泄未变化的bedaquiline < 剂量的0.001%，表明未变化药物的肾清除率微不足道。达到Cmax后，bedaquiline浓度以三指数下降。Bedaquiline和N-monodesmethyl代谢物(M2)的平均末端消除半衰期约5.5个月。这个长末端消除项很可能反映bedaquiline和M2 从外周组织缓慢释放。
特殊人群
肝受损
对8例有中度肝受损(Child-Pugh B)患者单次给予400 mg SIRTURO后与健康受试者比较，对bedaquiline和M2 平均暴露(AUC672h)较低约为20%。在有轻度或中度肝受损患者中被认为无需调整剂量。在有严重肝受损患者未曾研究SIRTURO和应谨慎使用在这些患者只有当获益胜过风险。建议临床监视对SIRTURO-相关不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。
肾受损
SIRTURO曾主要有正常肾功能患者中研究。未变化bedaquiline的肾排泄很小(< 0.001%)。
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者200 mg每周3次的群体药代动力学分析，发现肌酐清除率不影响bedaquiline的药代动力学参数。因此不期望轻度或中度肾受损将对bedaquiline暴露有临床意义影响，轻度或中度肾受损患者无需调整bedaquiline剂量。但是，在有严重肾受损或肾病终末期需要需要血液透析或腹膜透析患者，应谨慎使用bedaquiline和增加对不良反应监视，因为由于改变药物吸收，分布，和代谢继发于肾功能不全bedaquiline浓度可能增加。因为bedaquiline与血浆蛋白高度结合，血浆通过血液透析或富强透析不可能从血去除药物。
性别
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者的群体药代动力学分析，未观察到男性和女性间暴露临床意义差别。
种族
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者群体药代动力学分析，发现黑人患者对bedaquiline全身暴露(AUC)比其他种族类别较低34%。不认为这个较低暴露有临床意义因肺多药耐药性结核(MDR-TB)临床试验未观察到暴露与bedaquiline和反应间明确相互关系。此外，完成24周bedaquiline治疗的不同种族类别反应率间有可比性。
HIV共感染
在HIV功感染患者中用SIRTURO数据有限[见警告和注意事项(5)和药物相互作用(7)]。
老年患者
在65 岁和以上TB患者中使用 SIRTURO的数据有限。
在一项肺多药耐药性结核(MDR-TB)用SIRTURO治疗患者的群体药代动力学分析，未发现年龄影响bedaquiline的药代动力学。
儿童患者
尚未在儿童患者中评价 SIRTURO的药代动力学。
药物-药物相互作用
酮康唑
在健康受试者中多剂量bedaquiline(400 mg每天1次共14天)和多剂量酮康唑(每天1次400 mg共4天)的共同给药，bedaquiline的AUC24h，Cmax和Cmin分别增加22% [90%CI (12：32)]，9% [90%CI (-2，21)]和33% [90% CI (24，43)]。应避免Bedaquiline和酮康唑或其他强CYP3A4抑制剂的共同给药，全身使用共多于连续14天，处方这些药物联合的获益升高风险。建议适当临床监视SIRTURO-相关不良反应。
利福平
在健康受试者中在一项药物相互作用研究，单剂量300 mg bedaquiline和多剂量利福平(每天1次600 mg 共21天)，暴露(AUC)至bedaquiline被减低52% [90% CI (-57：-46)]。应避免全身使用bedaquiline和利福霉素(如，利福平，利福喷丁和利福布丁)或其他强CYP3A4诱导剂的联用。
抗微生物药物
在健康受试者中，多剂量bedaquiline 400 mg每天1次与多剂量异烟肼/吡嗪酰胺(300 mg/2000 mg每天1次)的联用不导致对bedaquiline，异烟肼或吡嗪酰胺暴露(AUC)临床意义的变化。与用SIRTURO共同给药时无需调整异烟肼或吡嗪酰胺的剂量。
在一项有肺多药耐药性结核(MDR-TB)患者安慰剂-对照研究中观察到bedaquiline的共同给药对乙胺丁醇，卡那霉素，吡嗪酰胺，氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学无重大影响。
Kaletra (400 mg 洛匹那韦/100 mg 利托那韦)
在健康志愿者的一项药物相互作用研究单剂量bedaquiline(400 mg)和多剂量Kaletra给予每天2次共24天，bedaquiline的平均AUC增加22% [90% CI (11：34)]而平均Cmax无实质影响。
奈韦拉平
在HIV-感染患者中多剂量奈韦拉平200 mg每天2次共4周与单次400 mg剂量bedaquiline的共同给药不导致对bedaquiline的暴露临床意义变化。
12.4 微生物学
作用机制
Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药抑制结核分枝杆菌ATP(腺苷5'-三磷酸)合成酶，在结核分枝杆菌结核中一种对能量产生必须的酶。
耐药机制
影响bedaquiline结核分枝杆菌耐药性机制包括atpE目标基因的修饰。并非所有最小抑制浓度(MICs)增加 有atpE 突变，提示存在至少一种其他耐药性机制。
活性谱形
曾证明Bedaquiline对大多数结核分枝杆菌结核分离株有活性[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。
药敏试验方法
应按照发表的方法进行体外药敏试验1,2。根据可得到的信息药敏试验解释标准在这个时间对bedaquiline不能确定。当用7H10或7H11琼脂法进行药敏试验，应评估从0.008 µg/mL至1.0 µg/mL浓度范围。应测定最小抑制浓度(MIC)为导致残留的亚群生长小于或等于1%的最低bedaquiline浓度。当用天青微孔板检测[resazurin microtiter assay，REMA]法进行药敏试验，应评估浓度范围从0.008 µg/mL至1.0 µg/mL。应测定 MIC为防止天青颜色从蓝色至粉红色可见变化的最低bedaquiline浓度。应在聚苯板或管中进行所有分析。不应使用Löwenstein-Jensen (LJ)介质。
应报道真实MIC。应咨询一名TB药物耐药性专家评价治疗选择。
下面提供对来自研究1，2，和3异烟肼和利福平耐药临床分离株用bedaquiline琼脂法(左图)和REMA法(右图)的MIC分布。
图1：Bedaquiline的MIC分布对来自研究1，2，和3 mITT受试者基线MDRH&R-TB分离株：琼脂法(左图)和REMA 法(右图)
表2显示来自受试者在研究1和3基线结核分枝杆菌结核分离株的MICs和在第24周其痰培养转换率。培养转换率在第24周和基线MICs间未见相关性。
来自研究1，2，和3SIRTURO-治疗患者中，有bedaquiline MIC从基线至少增加4-倍和有atp操纵子测序结果 |
