过14连续天除非获益胜过风险[见药代动力学(12.3)]。建议适当临床监视SIRTURO-相关不良反应。
7.2 其他抗微生物药物
在健康受试者中400 mg bedaquiline每天1次共14天与异烟肼[isoniazid](300 mg每天1次共5天)/吡嗪酰胺(1000 mg每天1次共5天) 异烟肼或吡嗪酰胺联用不导致对bedaquiline暴露(AUC)临床意义变化。异烟肼或吡嗪酰胺与SIRTURO共同给药时不需要调整剂量。在有肺多药耐药性结核(MDR-TB)患者中一项安慰剂-对照临床试验，未观察到SIRTURO的共同给药对乙胺丁醇[ethambutol]，卡那霉素，吡嗪酰胺，氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学的重大影响。
7.3 抗逆转录病毒药物
在HIV/肺多药耐药性结核(MDR-TB)共感染患者中临床数据对联合使用Kaletra或奈韦拉平，以及其他抗逆转录病毒药物，不能得到与SIRTURO联用数据[见警告和注意事项(5)]。
Kaletra (400 mg[洛匹那韦]/100 mg利托那韦[ritonavir])
在一项健康志愿者400 mg单剂量bedaquiline和Kaletra每天2次共24天药物相互作用研究，对bedaquiline的暴露(AUC)增加22%。当SIRTURO与Kaletra共同给药必须谨慎使用和只有如获益胜过风险[见警告和注意事项(5.5)和药代动力学(12.3)].
奈韦拉平[Nevirapine]
在HIV-感染患者中bedaquiline 400 mg单剂量和奈韦拉平200 mg每天2次共4周的共同给药，用bedaquiline不导致对bedaquiline暴露临床意义变化。当与奈韦拉平共同给药时无需调整bedaquiline剂量[见药代动力学(12.3)]。
7.4 QT间期延长药物
在一项bedaquiline和酮康唑药物相互作用研究中，用bedaquiline和酮康唑联用重复给药后比重复给于个体药物观察到对QTc更大作用。当bedaquiline与延长QT间期其他药物共同给药观察到相加或协同。
在研究3中，在17例受试者在第24周用氯法齐明[clofazimine]与bedaquiline在QTc的平均增加(从参比平均变化31.9 ms)比在第24周不用氯法齐明与bedaquiline受试者(从参比平均变化12.3 ms)平均QTc增加更大[见警告和注意事项(5.2)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B. 在大鼠和兔中进行生殖研究曾揭示没有由于bedaquiline危害胎兔的证据，在这些研究，在大鼠中相应血浆暴露(AUC)与人中比较为较高2-倍。但是在妊娠妇女中没有SIRTURO的适当和对照良好研究。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，在妊娠时只有如明确需要才应使用这个药物。
8.3 哺乳母亲
不知道bedaquiline或其代谢物是否排泄在人乳汁中，但大鼠研究曾显示药物浓集在哺乳汁。
在大鼠中，用bedaquiline剂量1至2倍临床剂量处理(根据AUC比较)，在乳中浓度是6-至12-倍较高于母体血浆观察到的最高浓度。来自这些母兽的幼崽在哺乳期自始至终显示体重比对照动物减轻。
因为哺乳婴儿中不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4儿童使用
尚未确定SIRTURO在小于18岁儿童和青少年中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
SIRTURO的临床研究未包括足够数量年龄65和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。
8.6 肝受损
有中度肝受损 (Child-Pugh B)受试者单剂量给予后评估bedaquiline的药代动力学[见药代动力学(12.3)]。根据这些结果，轻度或中度肝受损患者无需对SIRTURO调整剂量。尚未在有严重肝受损患者中研究SIRTURO和只有权衡获益胜过风险在这些患者中应谨慎使用。建议临床监视SIRTURO-相关不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。
8.7 肾受损
SIRTURO主要曾在有正常肾功能患者中研究。肾排泄未变化bedaquiline不重要(< 0.001%)。轻度或中度肾受损患者无需调整剂量。在有严重肾受损或终末肾病需要血液透析或腹腔透析患者应谨慎使用SIRTURO [见药代动力学(12.3)]。
10 药物过量
没有治疗用SIRTURO急性过量的经验。在故意或意外过量的情况下，应采用支持生命功能一般措施包括监视生命征象和ECG(QT间期)。通过洗胃或给予活性炭去除未吸收的可实现。因为bedaquiline与蛋白高度结合，透析可能不显著从血浆去除 bedaquiline。
11 一般描述
SIRTURO (bedaquiline)为口服给药可得到为100 mg强度片。每片含120.89 mg的富马酸bedaquiline药物物质，等同于100 mg的bedaquiline。Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药。富马酸Bedaquiline是白色至几乎白色粉和几乎不溶于水介质。富马酸bedaquiline化学名为(1R，2S)-1-(6-bromo-2methoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanol compound with fumaric acid (1:1)。其分子式为C32H31BrN2O2•C4H4O4和分子量671.58 (555.50 + 116.07)。其结构式为：
SIRTURO(Bedaquiline)含以下无活性成分：胶体二氧化，玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素2910 15 mPa.s，一水乳糖，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚山梨醇20，纯水(加工过程中去除)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Bedaquiline是一种diarylquinoline抗分枝杆菌药[见微生物学(12.4)].
12.2 药效动力学作用
Bedaquiline主要进行氧化代谢导致形成N-monodesmethyl代谢物(M2)。在人中M2较低平均暴露(23%至31%)和与母体化合物比较较低抗结核分枝杆菌活性(较低4至6-倍)不认为M2对临床疗效有显著贡献。M2浓度似乎与QT延长相关。
12.3 药代动力学
吸收
Bedaquiline口服给药后最高血浆浓度(Cmax)典型地是在给药后约5小时实现。Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)呈正比例增高至健康志愿者研究的最高剂量(700 mg单剂量和每天1次400多剂量)。Bedaquiline的给药与标准餐含约22克脂肪(558总Kcal)与空腹条件下比较增加相对生物利用度约2-倍。因此，bedaquiline 应与食物服用一增强其口服生物利用度。
分布
Bedaquiline的血浆蛋白结合是> 99.9%。在中央室中的分布容积估算是约164 L。
代谢/排泄
CYP3A4是在体外bedaquiline的代谢涉及主要CYP同工酶和N-monodesmethyl代谢物的形成(M2)，以抗分支杆菌效力较低4至6-倍。根据临床 |
