98例接受利妥昔单抗每周1次或每3周1次的NHL患者资料的群体药代动力学分析，估算的中位末端消除半衰期为22天范围，6.1至52天)。在治疗前有较高CD19-阳性细胞计数或较大可测量肿瘤病变患者有较高清除率。然而，不需要对治疗前CD19计数或肿瘤病变大小调整剂量。年龄和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。
在21例按照推荐剂量和日程计划接受利妥昔单抗有CLL患者中研究药代动力学特征。利妥昔单抗的估算中位末端半衰期为32天(范围，14至62天)。
在RA患者中，给予2种剂量美罗华后，首次输注后平均(± S.D.；% CV)浓度(首次Cmax)和第二次输注(第二次Cmax)；对于2 × 500 mg和2 × 1000 mg剂量分别为157(± 46；29%)和183(± 55；30%)μg/mL，和318(± 86；27%)和381(± 98；26%)μg/mL。
根据来自2005例接受美罗华的RA患者资料的群体药代动力学分析，利妥昔单抗的估算清除率为0.335 L/day；分布容积为3.1 L和平均末端消除半衰期为18.0天(范围，5.17至77.5天)。在RA患者中，年龄，体重和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。
Wegener氏肉芽肿和显微镜下多血管炎
基于在97例WG和MPA静脉输注接受375 mg/平方m利妥昔单抗每周1次共4周患者资料的群体药代动力学分析，估算的中位末端半衰期为23天(范围, 9至49天)。利妥昔单抗平均清除率和分布容积分别为0. 312 L/day(范围，0.115至0.728 L/day)和4.50 L(范围，2.21至7.52 L)。男性患者和有较高BSA或HACA阳性水平患者有较高清除率。但是，不需要根据性别或HACA状态进一步调整剂量。
未曾在儿童和青少年中研究利妥昔单抗的药代动力学。尚未正式进行研究检查肾或肝损伤对利妥昔单抗的药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行长期动物研究确定美罗华的致癌性或致突变性潜能或确定对雄性或雌性生育力的潜在影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
生殖毒理学研究
在妊娠食蟹猴上进行一项胚胎-胎儿发育毒性研究。妊娠动物在怀孕早期时接受利妥昔单抗通过静脉途径 (器官形成期；交配后第20至50天)。在交配后(PC)第20，21和22天给予负荷剂量利妥昔单抗，在15，37.5或75 mg/kg/day，和然后每周在PC第29，36，43和50天，在20，50或100 mg/kg/周。100 mg/kg/周剂量导致80%猴的暴露(根据AUC)达到在人中剂量2克后。利妥昔单抗跨越猴胎盘。被暴露子代没有表现出任何致畸胎效应但的确有淋巴样组织B细胞减低。
在食蟹猴中完成一项随后产前和产后生殖毒性研究评估发育效应包括暴露于利妥昔单抗婴猴在子宫内B细胞和免疫功能的恢复。动物用负荷剂量0，15，或75 mg/kg每天处理共3天，接着每周给予0，20，或100 mg/kg 剂量。妊娠雌猴子组被处理从PC第20天至产后第78天，PC第76天至PC第134天，和从PC第132天至分娩和产后第28天。不管治疗的时间，注意到利妥昔单抗-治疗妊娠动物子代中B细胞减低和免疫抑制。产后6个月内B-细胞计数恢复至正常水平，和免疫功能恢复。
14 临床研究
14.1 复发或难治，低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL
在3项单组研究纳入296例患者中证实美罗华在复发，难治CD20+ NHL的安全性和有效性。
研究1
在166例复发或难治，低度或滤泡性，B-细胞NHL患者中进行一项多中心，开放，单组研究，患者每周静脉输注接受375 mg/平方m 美罗华共4剂。有肿瘤快 > 10 cm或外周血 > 5000 淋巴细胞/μL患者被排除。
表4中总结结果。至开始反应中位时间为50天。在研究纳入时有这类症状患者中64%(25/39)疾病相关征象和症状(包括B-症状)解决。
研究2
在一项多中心，单组研究，37例复发或难治，低度NHL患者每周接受375 mg/平方m美罗华共8剂。在表4总结结果。
研究3
在一项多中心，单组研究，60例患者每周接受375 mg/平方m 美罗华共4剂。所有复发或难治，低度或滤泡性，B-细胞NHL患者和用美罗华再治疗前对美罗华给予3.8−35.6个月(中位14.5个月)到达客观临床缓解。这些60例患者其中5例接受超过1个附加疗程的美罗华。表4中总结结果。
大块疾病
从研究1和3合并资料中，39例有大块疾病患者(单个病变直径 > 10 cm)和复发或难治，低度NHL每周接受美罗华 375 mg/平方m共4剂。表4中总结结果。
14.2 既往未治疗过，滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL
研究4
在一项开放，多中心研究中，总共322例既往未治疗过滤泡性NHL患者被随机化(1:1)接受直至8个3-周疗程单独CVP化疗(CVP)或与美罗华联用，每个疗程(R-CVP)的第1天375 mg/平方m。研究测量的主要结局是无进展生存(PFS)定义为从随机化至首次进展，复发或死亡的时间。
26%研究人群是 > 60岁，99%有III或IV期疾病，和50%有国际预后指数(IPI)计分 ≥ 2。表5中展示对PFS结果由盲态，独立评估进程确定。估算值点可能受信息删改[informative censoring]的存在影响。PFS结果根据研究者评估进程是与独立审评评估得到的相似。
研究5
在1,018例既往未治疗过的滤泡性NHL患者中进行一项开放，多中心，随机化(1:1)研究患者对美罗华与化疗达到缓解(CR或PR)。患者被随机化至美罗华单药维持治疗，375 mg/平方m每8周直至12剂或随机化至观察组。在完成化疗后8周开始美罗华。研究主要结局是无进展生存(PFS)，被定义为由独立评议确定的在维持/观察期至进展，复发，或死亡的时间。
随机化患者中40% 是 ≥ 60 岁，70%有IV期疾病，96%有ECOG体力状态(PS) 0−1，和42%有FLIPI评分3–5。随机化至维持治疗前，患者有接受R-CHOP(75%)，R-CVP(22%)，或R-FCM(3%)；71%有完全或未确证完全缓解和28%有部分缓解。
随机化至美罗华单药维持治疗患者PFS较长(HR：0.54，95% CI：0.42，0.70)。PFS结果是基于研究者评估进展，是与独立评议得到结果相似。
图1 IRC评估PFS Kaplan-Meier作图。
研究6
总共322例既往未治疗过低度，B-细胞NHL用6或8疗程CVP化疗后无进展的患者被纳入至一项开放，多中心，随机化剂或无进一步治疗干预。患者被随机化(1:1)至接受美罗华，375 mg/平方m 静脉输注，每周1次共4剂每6个月直至16剂或无进一步治疗干预研究测量的主要结局为无进展生存被定义为从随机化至进展，复发，或死亡的时间。37%研究人群是 > 60岁，99%有III或IV期疾病，和63%有国际 |
