价。其中，396例(43%)是年龄65或以上和123例(13%)是年龄75或更大。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性的总体差别。心不良反应，大多数室上性心律不齐，老年患者中发生更频。老年人中严重肺不良反应也更常见，包括肺炎和肺炎。
低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤
在低度或滤泡性，CD20-阳性，B-细胞NHL美罗华临床研究没有包括足够数量年龄65岁和以上患者以确定他们反应是否不同于较年轻受试者。
慢性淋巴细胞白血病
在CLL患者中2项随机化阳性-对照试验中评价, 243/676例美罗华-治疗患者(36%)是65岁或以上；这些中100例美罗华-治疗患者(15%)是70岁或以上。
年龄定义的开拓性分析中，在研究9或在研究10中70岁或以上患者未观察到美罗华对氟达拉滨和环磷酰胺增加效益；在研究10中65岁或以上患者中也未观察到美罗华对氟达拉滨和环磷酰胺增加效益[见临床研究(14.5)]。患者70岁或以上与较年轻患者比较接受较低剂量强度氟达拉滨和环磷酰胺，不管增添美罗华。在研究9中，老年和较年轻患者中美罗华剂量强度相似，然而在研究10中年老患者接受较低剂量强度美罗华。
70岁或以上接受R-氟达拉滨和环磷酰胺(FC)患者与较年轻患者比较3和4级不良反应的发生率较高，对中性粒细胞减少[44%相比31%(研究9)；56%相比39%(研究10)]，发热性中性粒细胞减少[16%相比6%(研究9)]，贫血[5%相比2%(研究9)；21%相比10%(研究10)]，血小板减少[19%相比8%(研究10)]，全血细胞减少[7%相比2%(研究9)；7%相比2%(研究10)]和感染[30%相比14%(研究10)]。
类风湿样关节炎
在全球RA研究迄今完成的2578例患者中, 12%是65−75岁和2%是75岁和以上。老年和较年轻患者间不良反应发生率相似。在老年患者中严重不良反应发生率，包括严重感染，恶性病，和心血管事件较高。
Wegener氏肉芽肿和显微镜下多血管炎
在99例美罗华治疗WG和MPA患者中，36例(36%)是65岁和以上，而8例(8%)是75岁和以上。65岁和以上与较年轻患者间未观察到疗效总体差别。65岁和以上患者中所有严重不良事件总体发生数和率较高。临床研究未包括足够数量年龄65和以上患者不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者。
10 药物过量
在人临床试验中没有用过量药物的经验。在临床试验中曾给予单剂量至500 mg/平方m。
11 一般描述
美罗华®(利妥昔单抗)是一种靶向CD20抗原遗传工程鼠/人嵌合单克隆IgG1 kappa抗体。利妥昔单抗有分子量约145 kD。利妥昔单抗对CD20抗原的结合亲和力约8.0 nM.
利妥昔单抗是由哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞)悬浮培育在一种含抗生素庆大霉素的营养介质中生产。最终产品中不能检测到庆大霉素。美罗华是一种消毒，透明，无色，无防腐剂为静脉给药的液体浓缩物。美罗华在浓度10 mg/mL在或100 mg(10 mL)或500 mg(50 mL)单次使用小瓶中供应。产品在9 mg/mL氯化钠，7.35 mg/mL柠檬酸钠二水合物，0.7 mg/mL聚山梨醇80，和注射用水中制剂化。pH 是6.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
利妥昔单抗与抗原CD20特异性结合(人B-淋巴细胞-限制分化抗原，Bp35)，一种疏水性穿膜蛋白有分子量约35kD位于前-B和成熟B淋巴细胞。抗原在 > 90% B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表达，但在造血干细胞、祖B细胞、正常浆细胞或其它正常组织上未发现抗原。CD20调节细胞周期启动和分化活化过程中一个早期步骤，和可能功能如同一个钙离子通道。
CD20不从细胞表面脱落和抗体结合后不内化。在循环中未发现游离CD20抗原。
B细胞被认为在类风湿样关节炎(RA)发病机制中其作用和伴慢性滑膜炎。在这种情况，B细胞可能被作用在自身免疫/炎症过程中的多个位点，包括通过生成类风湿因子(RF)和其它自身抗体，抗原提呈，T-细胞活化, 和/或促炎性细胞因子生成。
作用机制：利妥昔单抗的Fab结构区与B淋巴细胞上的CD20抗原结合，而在体外Fc结构区补充免疫效应器功能介导B-细胞溶解。细胞溶解的可能机制包括补体-依赖细胞毒性(CDC)和抗体-依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)。在DHL-4人B-细胞淋巴瘤株中曾显示抗体诱导凋亡。
正常组织交叉反应性：观察到利妥昔单抗与胸腺，脾脏白髓淋巴样细胞和周边血和淋巴结中大多数中B淋巴细胞结合。被检查的非淋巴样组织的结合很少或无结合。
12.2 药效学
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
在NHL患者中，给予美罗华导致基于循环和组织B细胞的耗竭。在研究1中166例患者，在83%患者中循环CD19-阳性B细胞在头三周内耗竭有持续耗竭至治疗后6至9个月。在约6个月B-细胞开始恢复和治疗完成后12个月中位B-细胞水平恢复至正常。
利妥昔单抗给药后观察到从5至11个月IgM和IgG血清水平二者均有持续和统计显著的减低；14%患者有IgM 和/或IgG血清水平低于正常范围。
类风湿样关节炎
在RA患者中，用美罗华治疗诱导外周B淋巴细胞的耗竭，大多数患者接受首次剂量美罗华后2周内显示接近完全耗竭(CD19计数低于定量低限，20细胞/μl)。大多数患者显示外周B-细胞耗竭至少6个月。一小部分患者(~4%)在单治疗疗程后有延长外周B-细胞耗竭续3年以上。
观察到在6个月血清总免疫球蛋白水平，IgM，IgG，和IgA减低，IgM变化最大。美罗华治疗第一个疗程24周时, 少部分患者经受IgM减低(10%)。IgG(2.8%)，和IgA(0.8%)水平低于正常低限(LLN)。在RA患者用美罗华经验中，重复美罗华治疗期间，接受美罗华后任何时间分别有23.3%，5.5%，和0.5%患者经受IgM，IgG，和IgA浓度降低低于LLN。在RA患者中用美罗华治疗免疫球蛋白水平减低的临床后果不清楚。
在RA患者中用利妥昔单抗治疗伴随某些炎症生物标志物减低例如白介素-6(IL-6)，C-反应蛋白(CRP)，血清淀粉样蛋白(SAA)，S100 A8/S100 A9异构二聚体复合物[heterodimer complex](S100 A8/9)，抗瓜氨酸肽[anti-citrullinated peptide](抗-CCP)，和RF。
Wegener氏肉芽肿和显微镜下多血管炎
在WG和MPA患者中，在头两次美罗华输注后外周血CD19 B-细胞耗竭至低于10细胞/μl，和大多数(84%)患者保持在该水平至6个月。至12个月，大多数患者(81%)显示B-细胞征象返回计数>10细胞/μL。至18个月，大多数患者(87%)有计数 >10细胞/μL。
12.3 药代动力学
在203例NHL患者每周静脉输注接受375 mg/平方m美罗华共4剂确定药代动力学特点。完成治疗后3至6个月患者血清中检测到利妥昔单抗。
当给予6剂输注375 mg/平方m与CHOP化疗联用6个疗程利妥昔单抗的药代动力学图形与单独用利妥昔单抗所见相似。
根据来自2 |
