感染
安慰剂对照研究合并中，美罗华组中39%患者经受一次任何类型感染，与之比较安慰剂组中为34%患者。最常见感染为鼻咽炎、上呼吸道感染、泌尿道感染、支气管炎、和窦炎。

美罗华-治疗患者中严重感染的发生率为2% 而安慰剂组中为1%。

在2578例用美罗华 RA患者经验中，严重感染率为4.31每100患者年。最常见严重感染(≥ 0.5%)为肺炎或下呼吸道感染，蜂窝组织炎和泌尿道感染。致死性严重感染包括肺炎、败血症和大肠炎。接受随后疗程患者中严重感染率保持稳定。185例美罗华-治疗RA患者有活动性疾病，随后用一种生物制剂DMARD治疗，大多数是TNF拮抗剂，未出现严重感染率增加。

在186例中观察到13例严重感染。暴露前为1患者年(6.99每100患者年)而在182.3患者年中观察到10例(5.49每100患者年)。

心脏不良反应
安慰剂对照研究合并中，在美罗华和安慰剂治疗组中严重心血管反应患者的比例分别为1.7%和1.3%。包括所有利妥昔单抗方案(3/769 = 0.4%)发生三例心血管死亡，与之比较安慰剂治疗组为零(0/389)。

在2578例RA患者用美罗华经验中，严重心反应率为1.93每100患者年。心肌梗死率(MI)为0.56每100患者年(26患者中28事件)，与一般RA人群MI率一致。美罗华三疗程期间这些率未增加。

因为RA患者与一般人群比较心血管事件风险增加，输注自始至终应监查RA患者而在严重或危及生命心事件时应停止美罗华。

低磷酸血症和高尿酸血症
在合并安慰剂对照研究中，12%(67/540例)用美罗华患者观察到新发生的低磷酸血症(<2.0 mg/dl)相比用安慰剂患者为10%(39/398例)。接受皮质甾体患者中低磷酸血症更常见。用美罗华患者观察到1.5%(8/540例)新发生的高尿酸血症 (>10 mg/dl)相比用安慰剂患者为0.3%(1/398例)。

在RA患者中用美罗华经验中，观察到21%(528/2570例)患者新发生的低磷酸血症而2%(56/2570例)患者观察到新发生的高尿酸血症。观察到低磷酸血症大多数发生在输注时而且是短暂的。

在RA患者中再治疗
在RA患者用美罗华经验中，2578例患者曾被暴露于美罗华和已接受达10个疗程的美罗华。在RA临床试验中，分别有1890例，1043例，和425例患者曾接受至少两个，三个，和四个疗程。接受附加疗程患者的大多数的确是在以前疗程以后24周或更长；而且没有比16周更早再治疗。随后美罗华疗程报道的不良反应率和类型与单一疗程美罗华所见的发生率和类型相似。

在RA研究2中，其中所有患者初始接受美罗华，患者为再次用美罗华治疗的安全性谱形与安慰剂再次治疗相似[见临床研究(14.6),和剂量和给药方法 (2.5)]。

在有WG和MPA患者中再治疗
在阳性对照，双盲研究中，对经历复发疾病患者允许美罗华的随后疗程。有限的资料阻止关于有WG和MPA美罗华的随后疗程的安全性的任何结论[见剂量和给药方法(2.6),和警告和注意事项(5.14)].

6.3 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性的潜能。在某分析中观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)是高度依赖于几种因子包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，采

样时间, 同时用药，和所患疾病。因为这些理由，对美罗华抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率的比较可能是误导。

低度或滤泡性NHL接受单药美罗华患者，用一种ELISA分析，检测到4/356例(1.1%)抗-人抗-嵌合抗体(HACA)、3/4患者有客观临床缓解反应。

总共273/2578例(11%)RA患者在接受美罗华后任何时间检出对HACA阳性。HACA阳性不伴有输注反应或其它不良反应增加。进一步治疗，有输注反应患者比例在HACA阳性和阴性患者间相似，而且大多数反应是轻至中度。4例HACA阳性患者有严重输注反应，和HACA阳性和输注反应间短暂相互关系是可变的。美罗华-治疗患者中HACA形成的临床意义不清楚。

在18个月时总共23/99例(23%)美罗华治疗有 WG和MPA对HACA试验阳性患者。不清楚在美罗华治疗患者中HACA形成的临床意义。
6.4 上市后经验
下列是在血液学恶性病批准使用美罗华后期间确定的不良反应。因为这些反应来自人群大小不确定自愿报告，并非总是可能可靠估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系。在说明书中包括这些反应的绝对典型地是根据下面一种或更多因素：(1) 反应的严重性，(2)报道频数，或(3)与美罗华因果联系的强度。
（1）血液学：长期全血细胞减少、骨髓功能不良、和晚期发病中性粒细胞减少、Waldenstrom氏巨球蛋白血症中高粘滞综合征。
（2）心脏：致死性心衰。
（3）免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎、视神经炎、系统性血管炎、胸膜炎、狼疮样综合征、血清病、多发性关节炎、和血管炎与皮疹。
（4）感染：病毒感染，包括进行性多灶性白质脑病(PML)， HIV-伴淋巴瘤中致死性感染增加，和一种既往治疗过无已知HIV感染淋巴瘤患者中3和4级感染发生率报道增加。
（5）瘤形成： Kaposi氏肉瘤疾病进展。
（6）皮肤：严重粘膜皮肤反应。
（7）胃肠道：肠梗阻和穿孔.
（8）肺：致死性闭塞性细支气管炎和肺炎 (包括间质性肺炎).
7 药物相互作用
未曾用美罗华进行正式的药物相互作用研究。CLL患者中，美罗华不改变对氟达拉滨或环磷酰胺的全身暴露。RA患者的临床试验中，同时给予甲氨蝶呤或环磷酰胺不改变利妥昔单抗的药代动力学。

8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
类别C：在妊娠妇女中没有利妥昔单抗适当和对照良好研究。上市后资料表明B-细胞淋巴细胞减少一般持续少于6个月可能发生婴儿在子宫内暴露于利妥昔单抗。在产后子宫内婴儿血清中检测到利妥昔单抗。

非-霍奇金氏淋巴瘤和中度-严重类风湿样关节炎是需要治疗严重情况。只有如对母亲潜在获益合理地胜于对胎儿潜在风险时才应使用利妥昔单抗。
在食蟹猴中研究在母体暴露相似于人治疗暴露时显示无致畸胎效应。然而，在治疗母兽子代的B-细胞淋巴样组织减少。在生产后6个月内B-细胞计数恢复至正常水平，和免疫功能恢复。
8.3 哺乳母亲
不知道美罗华是否分泌至人乳汁中。然而，美罗华被分泌在哺乳食蟹猴乳汁，和IgG被分泌在人乳汁。已发表资料提示在乳腺乳汁中抗体没有显著量进入新生儿和新生儿循环。应权衡来自口服摄取美罗华的未知风险应与已知哺乳喂养已知效益。