nib)胶囊以白色不透明胶囊供应含活性成分140 mg ibrutinib 。每粒胶囊还含以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸钠，微晶纤维素，月桂基硫酸钠。胶囊壳含明胶二氧化钛和黑色墨汁。每粒白色不透明胶囊用黑墨汁标记“ibr 140 mg”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ibrutinib是一个BTK的小-分子抑制剂。Ibrutinib与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。 非临床研究显示ibrutinib抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。
12.2 药效动力学
在有复发性B-细胞淋巴瘤患者中在ibrutinib剂量≥ 2.5 mg/kg/day (≥ 175 mg/day 对平均体重70 kg)后直至24小时观察到在外周学单核细胞BTK活性位点> 90%占领。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后Ibrutinib被吸收有中位Tmax of 1 to 2小时. Ibrutinib暴露随剂量增加直至剂量840 mg。在560 mg患者中观察的稳态AUC是(均数 ± 标准差) 953 ± 705 ng•h/mL，随食物给予增加ibrutinib暴露过夜空腹给药比较约为2-倍。
分布
在体外ibrutinib与人血浆蛋白可逆性结合为97.3%在浓度范围50至1000 ng/mL不依赖于浓度。在稳态时表观分布容积(Vd,ss/F)为约10000 L。
代谢
代谢是ibrutinib消除的主要途径。它被代谢为几个代谢物主要通过细胞色素P450，CYP3A，和次要程度被CYP2D6。活性代谢物，PCI-45227，是一个二氢二醇代谢物对BTK有抑制活性比ibrutinib约较低15倍。在稳态时对PCI-45227平均代谢物与母体比值范围为1至2.8。
消除
表观清除率(CL/F)为约1000 L/h。Ibrutinib的半衰期为4至6小时。
Ibrutinib，主要地以代谢物型式，主要通过粪消除。在健康受试者单次口服给予放射性标记[14C]-ibrutinib，约90%放射性在168小时内排泄，大多数(80%)在粪中排泄和在尿中占小于10%。未变化ibrutinib约占在粪中排泄放射性产物约1%和尿中无，剂量的其余部分是代谢物。
年龄
年龄(37至84岁)不改变ibrutinib全身清除率。
性别
性别不改变ibrutinib全身清除率。
肾受损
Ibrutinib的肾清除不显著；代谢物尿排泄是< 剂量10%。肌酐清除率>25 mL/min对IMBRUVICA暴露无影响。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或透析患者的数据。
肝受损
Ibrutinib在肝中被代谢。没有有受损肝功能受试者中已完成的临床试验。来自有肝受损受试者正在进行试验的初步PK数据表明有中度肝受损受试者(N=3)(Child-Pugh B)与健康受试者试验观察到的平均暴露比较ibrutinib暴露是约较高6-倍。
药物相互作用
Ibrutinib与CYP3A抑制剂的共同给药
在一项18例健康志愿者的序贯设计试验，在第1天单独给予单剂量120 mg IMBRUVICA和在第7天给予单剂量40 mg IMBRUVICA与400 mg酮康唑联用(在第4-9天每天给予)。酮康唑分别增加ibrutinib剂量-归一化Cmax和AUC 29-倍和24-倍。同时利用基于生理学药代动力学(PBPK) 模型提示在空腹条件下中度CYP3A抑制剂(地尔硫卓和红霉素)可能增加ibrutinib的AUC 6至9-倍。
Ibrutinib与CYP3A诱导剂的共同给药
正在进行的专用药物相互作用试验初步PK数据和同时用PBPK表明利福平(一种强CYP3A诱导剂)可降低ibrutinib Cmax和AUC超过10-倍。同时用PBPK提示一种中度CYP3A诱导剂 (依非韦伦[efavirenz])可减低ibrutinib的AUC直至 3-倍。
Ibrutinib与CYP底物的共同给药
在体外研究表明ibrutinib (I/Ki < 0.07用均数Cmax在560 mg)和PCI-45227(I/Ki < 0.03)在临床剂量很可能不是任何主要CYPs的抑制剂。在体外Ibrutinib和代谢物PCI-45227都是CYP450同工酶弱诱导剂。
Ibrutinib与转运蛋白的底物的共同给药
体外研究表明ibrutinib不是p-糖蛋白(P-gp)的底物。在全身ibrutinib在临床剂量时很可能不是P-gp的抑制剂([I]1/Ki < 0.1)。但是，在胃肠道对P-gp底物可能有影响由于口服剂量后局部浓度较高。口服治疗指数窄的P-gp底物(如，地高辛[digoxin])与IMBRUVICA的共同给药可能增加其血浓度。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用ibrutinib进行致癌性研究。
在细菌致突变试验(Ames)Ibrutinib不是致突变性，在哺乳动物细胞(CHO)染色体畸变试验无致畸变，在体内小鼠骨髓微核试验在剂量至2000 mg/kg也不是致染色体断裂。
尚未在动物中用ibrutinib进行生育能力研究。在大鼠和犬进行的一般毒理学研究，口服给予ibrutinib没有导致对生殖器官不良影响。
14 临床研究
14.1 套细胞淋巴瘤
在111例既往治疗过患者的一项开放，多中心，单组试验在曾接受至少1次既往治疗MCL患者中评价IMBRUVICA的安全性和疗效。中位年龄为68岁(范围，40至84岁)，77%为男性，和92% 是高加索人。在基线时，89%患者有基线 ECOG体能状态0或1，自诊断中位时间为42个月，和既往治疗中位数为3(范围，1至5治疗)，包括11%有既往干细胞移植。筛选时在基线，39%受试者有至少1个肿瘤 ≥ 5 cm，49%有牵连骨髓，和54%有牵连淋巴结外。
IMBRUVICA被给予口服560 mg每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。根据对非霍奇金淋巴瘤(NHL)修订的国际工作组(IWG)标准评估肿瘤反应。本研究的主要终点是研究者评估总缓解率(ORR)。在表3中显示对IMBRUVICA的反应。
一个独立审评委员会(IRC)进行独立读片和解释影像扫描。IRC审议证实ORR为69%。
中位缓解的时间为1.9个月。
淋巴细胞增多
在MCL研究中在IMBRUVICA开始，在33%患者中发生淋巴细胞计数暂时增加(即，从基线增加≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。在IMBRUVICA治疗的头几周起始发生孤立的淋巴细胞增多(中位时间1.1周) 和解决中位时间8周。
16 如何供应/贮存和处置
在有防儿童封闭的白色HDPE瓶内可得到白色不透明140 mg胶囊用黑墨汁标志有&l
