露为MCL患者接受ibrutinib剂量560 mg每天报道暴露时Ibrutinib致畸形。在较低暴露时观察到减低胎儿体重。忠告妇女当服用IMBRUVICA避免成为妊娠。如此药在妊娠期间使用或如患者服用此药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
6 不良反应
说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应：
●出血[见警告和注意事项(5.1)]
●感染[见警告和注意事项(5.2)]
●骨髓抑制[见警告和注意事项(5.3)]
●肾毒性[见警告和注意事项(5.4)]
●第二个原发恶性肿瘤[见警告和注意事项(5.5)]
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在临床试验中暴露于IMBRUVICA包括111例有既往治疗过MCL患者用560 mg每天与中位治疗时间8.3个月。
最常发生不良反应(≥ 20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，外周性水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹, 腹痛，呕吐和食欲减低(见表1和2)。
最常见3或4级非血液学不良反应(≥ 5%)为肺炎，腹痛，房颤，腹泻，疲乏，和皮肤感染。表1中展示来自MCL试验(N=111)用单药IMBRUVICA 560 mg每天发生率≥ 10%不良反应。
在试验中(N=111)中10例患者(9%)由于不良反应终止治疗。最频繁不良反应导致治疗终止是硬膜下血肿(1.8%)。14%患者因不良反应导致剂量减低。
有MCL 患者发生淋巴细胞增多大于400,000/µL曾发生颅内出血，昏睡，步态不稳，和头痛。但是，这些病例有些是在疾病进展情况中。
研究时40%患者有尿酸水平升高包括13%有数值高于10 mg/dL。15%患者报道高尿酸血症不良反应。
7 药物相互作用
Ibrutinib是主要被细胞色素P450酶3A代谢。
7.1 CYP3A抑制剂
在健康志愿者中，酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂共同给药，分别增加ibrutinib的Cmax和AUC 29-和24-倍。在临床试验中被评价的最高ibrutinib剂量12.5 mg/kg (实际剂量 840 –1400 mg)给予共28天有单剂量AUC值1445 ± 869 ng • hr/mL约大于最高适用剂量(560 mg)稳态时暴露50%。
避免IMBRUVICA与CYP3A的强或中度抑制剂同时给药。对强CYP3A抑制剂短期使用(如，抗真菌药和抗菌素共7天或更少，如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin])，抑制剂使用时间考虑中断IMBRUVICA治疗。避免需要慢性的强CYP3A抑制剂。如中度CYP3A抑制剂必须使用，减低IMBRUVICA剂量。同时服用强或中度CYP3A4抑制剂患者应被更严密监视IMBRUVICA的毒性征象[见剂量和给药方法(2.4)]。
IMBRUVICA治疗期间避免柚子和塞维利亚橘子，因为这些含CYP3A中度抑制剂[见剂量和给药方法(2.4)，和临床药理学(12.3)]。
7.2 CYP3A诱导剂
IMBRUVICA与CYP3A的强诱导剂给药减低ibrutinib血浆浓度约10-倍。
避免同时使用强CYP3A诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，苯妥英钠[phenytoin]和圣约翰草[St. John’s Wort])。考虑使用较弱CYP3A诱导作用另外药物[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.6)].
风险总结
根据动物中发现，当给予妊娠妇女IMBRUVICA可致胎儿危害。如妊娠期间使用IMBRUVICA或如当患者服用IMBRUVICA成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期口服给予Ibrutinib在口服剂量10，40和80 mg/kg/day。Ibrutinib在剂量80 mg/kg/day伴随内脏畸形(心和重大血管)和增加植入后丢失。在动物中剂量80 mg/kg/day是有MCL患者给予剂量560 mg每天暴露(AUC)约14倍。Ibrutinib在剂量40 mg/kg/day或更大伴随胎儿体重降低。在动物中40 mg/kg/day约为有MCL患者给予剂量560 mg每天暴露(AUC)的6倍。
8.3 哺乳母亲
不知道ibrutinib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自IMBRUVICA潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定IMBRUVICA在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
对MCL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频些。
8.6 肾受损
低于1%的ibrutinib是肾排泄。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中Ibrutinib暴露没有改变。. 没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者的数据[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
Ibrutinib在在肝中被代谢和预计有肝受损患者中ibrutinib的暴露显著增加。IMBRUVICA临床试验排除有血清天门冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或谷丙转氨酶(ALT/SGPT) ≥ 3.0 × 正常上限(ULN)的患者。没有充分数据建议有基线肝受损患者IMBRUVICA的剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 生殖潜能的女性和男性
因为IMBRUVICA可致胎儿危害，忠告妇女当服用IMBRUVICA避免成为妊娠[见特殊人群中使用(8.1)].
11 一般描述
Ibrutinib是一种Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。 It is a white to off-white solid with the 经验式C25H24N6O2和分子量440.50。Ibrutinib易溶于二甲基亚砜，溶于甲醇和实际上不溶于水。
注：Bruton氏酪氨酸激酶(缩写为 Btk或BTK)是X-关联原发性免疫缺陷病无γ球蛋白血症(Bruton氏无γ球蛋白血症)牵连的一类型激酶。
Ibrutinib的化学名为1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1Hpyrazolo[3,4 d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one和有下列结构；
为口服给药的IMBRUVICA(ibruti |
